Neoadjuvantní dupilumab a cemiplimab u pacientů s resekabilním NSCLC v časném stadiu

Kritéria pro zařazení

• Histologická diagnostika NSCLC je vyžadována před zahájením léčby, nicméně pacienti, kteří mají v anamnéze kouření a rentgenové nálezy vysoce naznačující diagnózu NSCLC, u kterých je plánována diagnostická biopsie, mohou získat souhlas, aby mohli podstoupit biopsii nařízenou pro výzkum v ve stejnou dobu, aby se zabránilo druhému postupu. Před zahájením léčby jsou povinné biopsie před léčbou. Pacienti s NSCLC musí mít T1b nebo pokročilejší (>1 cm primární nádor). Do studie mohou být zařazeni pouze pacienti, jejichž nádor je uznán jako vhodný k chirurgické nebo jehlové biopsii multidisciplinárním týmem zahrnujícím onkologa a intervenčního lékaře (radiolog, chirurg, pneumolog).
• Pacient musí být ochoten a schopen poskytnout vzorky krve (6 heparinizovaných zkumavek, 2 zkumavky s pruhem, zhruba 60 ml) v časových bodech uvedených v kalendáři studií.
• Pacient musí být ochoten a schopen provést základní biopsie jehlou (cíl 3-6 biopsií, konečný počet určí chirurg a radiolog provádějící výkon jako bezpečný) nádoru před zahájením léčby.
• Věk ≥ 18 let.
• ECOG 0-1. Výjimkou budou pacienti s dlouhodobým postižením (jako je dětská mozková obrna), kde postižení není akutní ani progresivní a není pravděpodobné, že by významně ovlivnilo jejich odpověď na terapii.
• Pacient je určen jako chirurgický kandidát na resekci nádoru multidisciplinárním týmem zahrnujícím chirurga a lékařského onkologa.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce při vstupu do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby

Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

• neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo

• Nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
  • Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Systémová/laboratorní hodnota

  • Hematologické:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000 /mcL Destičky ≥75 000 /mcL Hemoglobin ≥9 g/dl

• Renální* Kreatinin v séru ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥60 ml/min u pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální clearance kreatininu ULN by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
• Jaterní* Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO Přímý bilirubin ≤ ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST a ALT ≤ 2,5 X ULN Albumin > 2,5 mg/dl
• Koagulace* Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

  • Pokud nejsou splněna laboratorní kritéria kvůli tomu, co zkoušející určí jako biologickou příčinu (např. Gilbertův syndrom způsobující zvýšený bilirubin nebo nadměrnou svalovou hmotu ovlivňující kreatinin) nebo příčina související s léky (např. zvýšení transamináz v důsledku terapie HAART, zvýšené INR v důsledku antikoagulace), pak nebudou laboratorní hodnoty použity k vyloučení pacienta z této studie. Podobně u pacientů se zvýšeným bilirubinem v důsledku obstrukce žlučových cest nádorem to nebude sloužit jako vylučovací kritérium. Toto rozhodnutí provede PI.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s autoimunitní poruchou v anamnéze nebo pacienti, kteří užívali imunomodulační lék, jako je dupilumab, do 8 týdnů od zahájení léčby.
• Pacienti bez jakékoli kuřácké anamnézy nebo jakýkoli pacient, u kterého již máme tkáňový nebo ctDNA důkaz aktivující mutace EGFR nebo přeuspořádání ALK nebo ROS1.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 měsíců před vstupem do studie pro jiný primární nádor, ani nemohli podstoupit lokoregionální terapii (např. záření) pro cílovou lézi, která bude biopsií a následně resekována. Předchozí terapie pro jinou rakovinu (jiný primární) je přijatelná.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti s metastatickým onemocněním, pro které by záměr operace nebyl kurativní.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující mimo jiné probíhající nebo aktivní infekci vyžadující antibiotika (výjimkou je krátký (≤10denní) cyklus antibiotik, který je třeba dokončit před zahájením léčby), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo psychiatrické onemocnění/ sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie, jak určil ošetřující zkoušející.
• Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojící z důvodu možného výskytu vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.
• Použití jiného imunomodulačního léku, včetně dupilumabu, které může zkreslit interpretaci klinické analýzy a analýzy biovzorků, do 8 týdnů od zařazení.
• Má diagnózu primární imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před podáním zkušební léčby. Pacienti na chronických steroidech ekvivalentních ≤ 10 mg prednisonu nebudou vyloučeni.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které si v posledním 1 roce vyžádalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je přijatelná.
• Má známou další malignitu, která progreduje a vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ rakovinu děložního čípku nebo konečníku, rakovinu prostaty při stabilní dávce hormonální terapie bez zvýšení PSA a rakovinu prsu, která byla léčena kurativní záměru, který může být na hormonální terapii.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• HIV pozitivní s detekovatelnou virovou náloží nebo kdokoli, kdo není na stabilním antivirovém (HAART) režimu.
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBV detekovaný pomocí PCR (>200 IU/ml) nebo aktivní hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Pacienti, kteří nedávno zahájili (>14d od C1D1) antivirovou léčbu, mohou pokračovat ve studii.
• Historie alogenní transplantace krvetvorných buněk nebo transplantace pevných orgánů.
• Zdokumentovaná alergická nebo hypersenzitivní reakce na jakákoli proteinová terapeutika (např. rekombinantní proteiny, vakcíny, intravenózní imunoglobuliny, monoklonální protilátky, receptorové pasti)
• Hlavní zkoušející se domnívá, že z jednoho nebo více důvodů nebude pacient schopen splnit všechny návštěvy studie, nebo pokud se domnívá, že studie není klinicky v nejlepším zájmu pacienta.
• Jakékoli známky současné ILD nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza ILD nebo pneumonitidy vyžadující perorální nebo IV glukokortikoidy.