Kombinace genových variant ke zlepšení predikce rizik pro metabolické (dysfunkce) spojené ztučnění jater a jejich progresi k cirhóze u indických jedinců s diabetem 2.

Diabetes typu 2 a metabolická (dysfunkce) spojená ztukovatění jater (MAFLD) často existují společně. Prevalence MAFLD je asi 15-30 % u zdravých lidí a kolem 60-70 % u lidí s diabetem 2. typu. Diabetes typu 2 navíc urychluje progresi onemocnění jater u MAFLD.

MAFLD je spektrum onemocnění jater, od jednoduchého ztučnění jater (nízké riziko progrese), progredující ke steatohepatitidě (MASH) s žádnou nebo mírnou fibrózou, pokročilou fibrózou jater, cirhózou a hepatocelulárním karcinomem. Diabetes je sice nejsilnějším prediktorem pokročilé fibrózy u MAFLD, nicméně pouze u malé části lidí s diabetem 2. typu a MAFLD (asi 5-7 %) se vyvine klinicky významné onemocnění jater, ale zátěž MAFLD je taková, že i malý podíl pacientů, u nichž se rozvine cirhóza, povede k obrovské zátěži systému zdravotní péče v Indii. Předpokládá se, že MAFLD bude v nadcházejících letech hlavní indikací pro transplantaci jater. V současnosti je MAFLD/MASH druhou nejčastější indikací k transplantaci jater v USA i v Indii.

Otázkou je, proč se u přibližně 5–7 % pacientů v populaci MAFLD rozvine fibróza a cirhóza. Rostoucí množství důkazů naznačuje, že nemoc se vyvíjí v důsledku složitého procesu, na kterém se podílí několik faktorů, včetně genetické náchylnosti a environmentálních urážek. Existuje několik genových variant, které byly obviněny z vývoje a progrese MAFLD. Nejběžnější geny spojené s MAFLD jsou PNPLA3, TM6SF2, GCKR a MBOAT7. Zdá se, že varianta genu se ztrátou funkce HSD17B13 chrání před NAFLD. Existuje několik studií z Indie o roli PNPLA3 a TM6SF2 v MAFLD. Tyto studie však používaly USG pro diagnostiku MAFLD, které neposkytují žádné informace o fibróze jater. Údaje o dalších třech genetických variantách jsou od indických jedinců vzácné.

1. Polymorfismus PNPLA3 rs738409 C/G: Nesynonymní varianta rs738409 C/G v PNPLA3 (patatinu podobná fosfolipázová doména obsahující 3), která kóduje aminokyselinovou substituci I148M, je považována za hlavní genetickou složku MAFLD a MASH. Rizikový účinek rs738409 na rozvoj ztučnění jater v kontextu MAFLD je nejsilnější, jaký byl kdy hlášen u běžné varianty modifikující genetickou náchylnost MAFLD (5,3 % z celkového rozptylu). rs738409 je nejen významně spojena s akumulací tuku v játrech (obsah lipidového tuku u nositelů homozygotního genotypu GG je o 73 % vyšší ve srovnání s obsahem naměřeným u nositelů genotypu CC), ale také se závažností histologického onemocnění a progrese MAFLD (poměr šancí-OR 1,88 na alelu G; 95% interval spolehlivosti-CI 1,03-3,43; GG vs. CC homozygotní přenašeči OR 3,488, 95% CI 1,859-6,545). PNPLA3 je lipáza zapojená do remodelace hepatocelulárních lipidů a metabolismu retinolu.
2. TM6SF2: V roce 2014 dvě asociační studie exomu a širokého genomu identifikovaly genetickou variantu rs58542926 C > T genu transmembránového 6 člena 2 superrodiny (TM6SF2), který kóduje ztrátu funkce lysinu (E) na kyselinu glutamovou (K) na pozici 167 substituce (E167K), jako determinantu obsahu tuku v játrech, sérových aminotransferáz a nižších sérových lipoproteinů. Stejné studie prokázaly, že umlčení TM6SF2 snižuje sekreci VLDL, což má za následek intrahepatální retenci triglyceridů a steatózu u myší a hepatocytů in vitro. TM6SF2 se účastní jaterní sekrece VLDL.
3. GCKR: Varianta v lokusu GCKR (regulační gen glukokinázy) si nedávno získala pozornost výzkumníků díky své biologické věrohodnosti v patogenezi onemocnění. Konkrétně varianta missense rs780094 byla spojena s mírným rizikem ztučnění jater. Je zajímavé, že mutace GCKR se podílejí na diabetu začínajícím ve zralosti u mladých jedinců, vzhledem k tomu, že diabetes/glukózová intolerance/inzulinová rezistence je dobře známým rizikovým faktorem pro MAFLD. Žádná indická data.
4. Polymorfismus MBOAT7 rs641738 C/T: Polymorfismus MBOAT7 rs641738 byl identifikován jako rizikový faktor pro MAFLD, zejména u lidí s důstojným postavením v Evropě. Tato asociace je zprostředkována nižší expresí jaterního proteinu MBOAT7, což vede ke změnám v remodelaci acylového řetězce jaterního fosfatidylinositolu. Mechanismus spojující změněnou remodelaci PI s vývojem a progresí MAFLD není jasný. Data z Indie jsou vzácná.
5. HSD17B13 rs72613567:TA: Genová varianta, která popisuje spojení mezi jaterními fosfolipidy a rizikem pokročilé MAFLD, je sestřihová varianta rs72613567 (T > TA) s adeninovou inzercí v HSD17B13, která kóduje jaterní steroidní lipidovou kapénkovou 17bethydrogenázu protein-hydroxylázu 13. Varianta HSD17B13 rs72613567 vede k syntéze zkráceného enzymu se ztrátou funkce, který chrání před pokročilým MAFLD, MASH a fibrózou. Genová varianta překvapivě neovlivňuje rozvoj steatózy, protože několik studií neprokázalo žádný rozdíl ve stupni steatózy mezi přenašeči a nenositeli rs72613567; nicméně snižuje riziko chronického poškození jater u pacientů s MAFLD, zaměřili jsme se na posouzení role těchto pěti genových variant (PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 a HSD17B13) při rozvoji steatózy a fibrózy (jak bylo hodnoceno přechodnou elastografií), a korelace těchto genových variant se složením těla (procento tělesného tuku, netuková hmota a obsah minerálních látek v kostech – jak bylo hodnoceno pomocí rentgenové absorptiometrie s duální energií), u indických jedinců s diabetem 2.