Kombination von Genvarianten zur Verbesserung der Risikovorhersage für metabolische (Funktionsstörungen) assoziierte Fettlebererkrankungen und deren Fortschreiten zur Leberzirrhose bei indischen Personen mit Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetes und eine metabolische (Dysfunktions-)assoziierte Fettlebererkrankung (MAFLD) treten häufig gemeinsam auf. Die Prävalenz von MAFLD liegt bei gesunden Menschen bei etwa 15–30 % und bei Menschen mit Typ-2-Diabetes bei etwa 60–70 %. Darüber hinaus beschleunigt Typ-2-Diabetes das Fortschreiten der Lebererkrankung bei MAFLD.

MAFLD ist ein Spektrum von Lebererkrankungen, das von einfacher Fettleber (geringes Progressionsrisiko) bis hin zu Steatohepatitis (MASH) ohne oder mit leichter Fibrose, fortgeschrittener Leberfibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom reicht. Obwohl Diabetes der stärkste Prädiktor für eine fortgeschrittene Fibrose bei MAFLD ist, entwickelt nur ein kleiner Anteil der Menschen mit Typ-2-Diabetes und MAFLD (etwa 5-7 %) eine klinisch signifikante Lebererkrankung, aber die Belastung durch MAFLD ist so groß, dass sogar eine Da nur ein kleiner Anteil der Patienten an einer Leberzirrhose erkrankt, wird dies zu einer enormen Belastung des Gesundheitssystems in Indien führen. Es wird erwartet, dass MAFLD in den kommenden Jahren die führende Indikation für eine Lebertransplantation sein wird. Derzeit ist MAFLD/MASH sowohl in den USA als auch in Indien die zweithäufigste Indikation für eine Lebertransplantation.

Die Frage ist, warum etwa 5–7 % der Patienten mit MAFLD eine Fibrose und Zirrhose entwickeln. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass sich die Krankheit aufgrund eines komplexen Prozesses entwickelt, an dem mehrere Faktoren beteiligt sind, darunter genetische Anfälligkeit und Umwelteinflüsse. Es gibt mehrere Genvarianten, die für die Entwicklung und das Fortschreiten von MAFLD verantwortlich gemacht werden. Die häufigsten mit MAFLD assoziierten Gene sind PNPLA3, TM6SF2, GCKR und MBOAT7. Die Funktionsverlust-Genvariante HSD17B13 scheint vor NAFLD zu schützen. Es gibt einige Studien aus Indien über die Rolle von PNPLA3 und TM6SF2 bei MAFLD. Allerdings wurde in diesen Studien USG für die Diagnose von MAFLD verwendet, das keine Informationen zur Leberfibrose liefert. Zu den anderen drei genetischen Varianten liegen nur wenige Daten von Individuen vor.

1. PNPLA3 rs738409 C/G-Polymorphismus: Die nicht-synonyme rs738409 C/G-Variante in PNPLA3 (patatinähnliche Phospholipasedomäne mit 3), die die Aminosäuresubstitution I148M kodiert, wird als die wichtigste genetische Komponente von MAFLD und MASH angesehen. Der Risikoeffekt von rs738409 auf die Entwicklung einer Fettleber im Zusammenhang mit MAFLD ist der stärkste, der jemals für eine häufige Variante berichtet wurde, die die genetische Anfälligkeit für MAFLD verändert (5,3 % der Gesamtvarianz). Der rs738409 steht nicht nur in signifikantem Zusammenhang mit der Fettansammlung in der Leber (der Lipidfettgehalt bei Trägern des homozygoten GG-Genotyps ist um 73 % höher als bei Trägern des CC-Genotyps), sondern auch mit der histologischen Schwere der Erkrankung und Progression der MAFLD (Odds Ratio – OR 1,88 pro G-Allel; 95 %-Konfidenzintervall – KI 1,03–3,43; GG vs. CC homozygote Träger OR 3,488, 95 % KI 1,859–6,545). PNPLA3 ist eine Lipase, die am hepatozellulären Lipidumbau und dem Retinolstoffwechsel beteiligt ist.
2. TM6SF2: Im Jahr 2014 identifizierten zwei exom- und genomweite Assoziationsstudien die genetische Variante rs58542926 C > T des Transmembran-6-Superfamilie-Mitglieds-2-Gens (TM6SF2), das für den Funktionsverlust von Lysin (E) zu Glutaminsäure (K) kodiert. an Position 167-Substitution (E167K) als Determinante des Leberfettgehalts, der Serumaminotransferasen und der unteren Serumlipoproteine. Dieselben Studien zeigten, dass die Stummschaltung von TM6SF2 die Sekretion von VLDL reduziert, was zu einer intrahepatischen Retention von Triglyceriden und Steatose bei Mäusen und in Hepatozyten in vitro führt. TM6SF2 ist an der hepatischen VLDL-Sekretion beteiligt.
3. GCKR: Eine Variante im GCKR-Locus (Glucokinase-regulatorisches Gen) hat aufgrund ihrer biologischen Plausibilität in der Pathogenese der Krankheit in letzter Zeit die Aufmerksamkeit von Forschern auf sich gezogen. Insbesondere die Missense-Variante rs780094 war mit einem geringen Risiko für eine Fettleber verbunden. Interessanterweise sind GCKR-Mutationen an Altersdiabetes bei jungen Menschen beteiligt, da Diabetes/Glukoseintoleranz/Insulinresistenz ein bekannter Risikofaktor für MAFLD ist. Keine indischen Daten.
4. MBOAT7 rs641738 C/T-Polymorphismus: Der MBOAT7-Polymorphismus rs641738 wurde als Risikofaktor für MAFLD identifiziert, insbesondere bei Menschen europäischer Abstammung. Dieser Zusammenhang wird durch eine geringere hepatische Proteinexpression von MBOAT7 vermittelt, was zu Veränderungen im Umbau der hepatischen Phosphatidylinositol-Acylkette führt. Der Mechanismus, der eine veränderte PI-Remodellierung mit der Entwicklung und dem Fortschreiten der MAFLD verbindet, ist nicht klar. Die Daten aus Indien sind rar.
5. HSD17B13 rs72613567:TA: Eine Genvariante, die einen Zusammenhang zwischen hepatischen Phospholipiden und dem Risiko einer fortgeschrittenen MAFLD beschreibt, ist die Spleißvariante rs72613567 (T > TA) mit einer Adenininsertion in HSD17B13, die für das hepatische Lipidtröpfchenprotein Hydroxysteroid 17-Beta-Dehydrogenase kodiert 13. Die Variante HSD17B13 rs72613567 führt zur Synthese eines verkürzten Funktionsverlustenzyms, das vor fortgeschrittenem MAFLD, MASH und Fibrose schützt. Überraschenderweise hat die Genvariante keinen Einfluss auf die Entwicklung einer Steatose, da mehrere Studien keinen Unterschied im Grad der Steatose zwischen rs72613567-Trägern und Nicht-Trägern zeigten; Es verringert jedoch das Risiko einer chronischen Leberschädigung bei MAFLD-Patienten. Unser Ziel war es, die Rolle dieser fünf Genvarianten (PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 und HSD17B13) bei der Entwicklung von Steatose und Fibrose zu untersuchen (bewertet durch transiente Elastographie). und Korrelation dieser Genvarianten mit der Körperzusammensetzung (Körperfettanteil, Muskelmasse und Knochenmineralgehalt – ermittelt durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie) bei indischen Personen mit Typ-2-Diabetes