Combinaison de variantes génétiques pour améliorer la prévision du risque de stéatose hépatique métabolique (dysfonctionnement) associée et sa progression vers la cirrhose chez les individus indiens atteints de diabète de type 2

Le diabète de type 2 et la stéatose hépatique associée (dysfonctionnement) métabolique (MAFLD) coexistent souvent. La prévalence de la MAFLD est d'environ 15 à 30 % chez les personnes en bonne santé et d'environ 60 à 70 % chez les personnes atteintes de diabète de type 2. De plus, le diabète de type 2 accélère la progression de la maladie hépatique dans la MAFLD.

La MAFLD est un spectre d'affections hépatiques, allant de la simple stéatose hépatique (faible risque de progression) à la stéatohépatite (MASH) sans fibrose légère ou inexistante, en passant par la fibrose hépatique avancée, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Bien que le diabète soit le prédicteur le plus puissant de fibrose avancée dans la MAFLD, seule une petite proportion de personnes atteintes de diabète de type 2 et de MAFLD (environ 5 à 7 %) développent une maladie hépatique cliniquement significative, mais le fardeau de la MAFLD est tel que même un Une faible proportion de patients développant une cirrhose entraînera une pression énorme sur le système de santé en Inde. La MAFLD devrait devenir la principale indication de transplantation hépatique dans les années à venir. À l'heure actuelle, MAFLD/MASH est la deuxième indication la plus courante de transplantation hépatique aux États-Unis ainsi qu'en Inde.

La question est de savoir pourquoi environ 5 à 7 % des patients parmi la population MAFLD développent une fibrose et une cirrhose. De plus en plus de preuves suggèrent que la maladie se développe en raison d'un processus complexe dans lequel plusieurs facteurs, notamment la susceptibilité génétique et les agressions environnementales, sont impliqués. Plusieurs variantes génétiques ont été incriminées dans le développement et la progression de la MAFLD. Les gènes les plus couramment associés au MAFLD sont PNPLA3, TM6SF2, GCKR et MBOAT7. La variante du gène de perte de fonction HSD17B13 semble protéger contre la NAFLD. Il existe quelques études en Inde sur le rôle de PNPLA3 et TM6SF2 dans le MAFLD. Cependant, ces études ont utilisé l'USG pour le diagnostic de MAFLD, ce qui ne fournit aucune information sur la fibrose du foie. Les données concernant les trois autres variantes génétiques sont rares chez les individus indiens.

1. Polymorphisme PNPLA3 rs738409 C/G : Le variant non synonyme rs738409 C/G dans PNPLA3 (domaine phospholipase de type patatine contenant 3), qui code pour la substitution d'acide aminé I148M, est considéré comme le composant génétique majeur de MAFLD et MASH. L'effet de risque du rs738409 sur le développement d'une stéatose hépatique dans le contexte de la MAFLD est le plus fort jamais rapporté pour une variante courante modifiant la susceptibilité génétique de la MAFLD (5,3 % de la variance totale). Le rs738409 est non seulement associé de manière significative à l'accumulation de graisse dans le foie (la teneur en graisses lipidiques chez les porteurs du génotype homozygote GG est 73 % plus élevée par rapport à celle mesurée chez les porteurs du génotype CC) mais également à la gravité histologique de la maladie. et progression de MAFLD (rapport de cotes-OR 1,88 par allèle G ; intervalle de confiance à 95 % -IC 1,03-3,43 ; Porteurs homozygotes GG vs CC OR 3,488, IC à 95 % 1,859-6,545). PNPLA3 est une lipase impliquée dans le remodelage des lipides hépatocellulaires et le métabolisme du rétinol.
2. TM6SF2 : en 2014, deux études d'association à l'échelle de l'exome et du génome ont identifié la variante génétique rs58542926 C > T du gène transmembranaire 6 membre 2 de la superfamille (TM6SF2), qui code pour la perte de fonction de la lysine (E) en acide glutamique (K). en position 167 (E167K), en tant que déterminant de la teneur en graisse hépatique, des aminotransférases sériques et des lipoprotéines sériques inférieures. Les mêmes études ont démontré que l'inactivation du TM6SF2 réduit la sécrétion de VLDL, entraînant une rétention intrahépatique des triglycérides et une stéatose chez la souris et dans les hépatocytes in vitro. TM6SF2 est impliqué dans la sécrétion hépatique de VLDL.
3. GCCR : Une variante du locus GCKR (gène régulateur de la glucokinase) a récemment attiré l'attention des chercheurs en raison de sa plausibilité biologique dans la pathogenèse de la maladie. Plus précisément, la variante faux-sens rs780094 était associée à un risque modeste de stéatose hépatique. Il est intéressant de noter que les mutations de GCKR ont été impliquées dans le diabète de maturité chez les jeunes individus, étant donné que le diabète, l’intolérance au glucose et la résistance à l’insuline sont un facteur de risque bien connu de MAFLD. Aucune donnée indienne.
4. Polymorphisme MBOAT7 rs641738 C/T : Le polymorphisme MBOAT7 rs641738 a été identifié comme un facteur de risque de MAFLD, en particulier chez les personnes d'origine européenne. Cette association est médiée par une expression plus faible de la protéine hépatique de MBOAT7, entraînant des modifications dans le remodelage de la chaîne acyle du phosphatidylinositol hépatique. Le mécanisme liant l’altération du remodelage de l’IP au développement et à la progression de MAFLD n’est pas clair. Les données provenant de l’Inde sont rares.
5. HSD17B13 rs72613567:TA : Une variante du gène qui décrit un lien entre les phospholipides hépatiques et le risque de MAFLD avancée est la variante d'épissage rs72613567 (T > TA) avec une insertion d'adénine dans HSD17B13 qui code pour la protéine des gouttelettes lipidiques hépatiques, l'hydroxystéroïde 17-bêta déshydrogénase. 13. Le variant HSD17B13 rs72613567 conduit à la synthèse d'une enzyme de perte de fonction tronquée qui protège contre le MAFLD avancé, le MASH et la fibrose. Étonnamment, la variante du gène n’influence pas le développement de la stéatose, car plusieurs études n’ont montré aucune différence dans le degré de stéatose entre les porteurs et les non-porteurs de rs72613567 ; cependant, cela diminue le risque de lésions hépatiques chroniques chez les patients MAFLD. Nous avons cherché à évaluer le rôle de ces cinq variantes génétiques (PNPLA3, TM6SF2, GKR, MBOAT7 et HSD17B13) dans le développement de la stéatose et de la fibrose (tel qu'évalué par élastographie transitoire), et corrélation de ces variantes génétiques avec la composition corporelle (pourcentage de graisse corporelle, masse maigre et teneur en minéraux osseux, évaluée par absorptiométrie à rayons X à double énergie), chez des individus indiens atteints de diabète de type 2