Kombination av genvarianter för att förbättra riskförutsägelsen för metabolisk (dysfunktion) - associerad fettleversjukdom och dess utveckling till cirros hos indiska individer med typ 2-diabetes

Typ 2-diabetes och metabolisk (dysfunktion)-associerad fettleversjukdom (MAFLD) existerar ofta tillsammans. Prevalensen av MAFLD är cirka 15-30% hos friska människor och cirka 60-70% hos personer med typ 2-diabetes. Dessutom påskyndar typ 2-diabetes utvecklingen av leversjukdom vid MAFLD.

MAFLD är ett spektrum av levertillstånd som sträcker sig från enkel fettlever (låg risk för progression), framskridande till steatohepatit (MASH) med ingen eller mild fibros, avancerad leverfibros, cirros och hepatocellulärt karcinom. Även om diabetes är den starkaste prediktorn för avancerad fibros i MAFLD, utvecklar dock bara en liten del av personer med typ 2-diabetes och MAFLD (ca 5-7%) en kliniskt signifikant leversjukdom, men bördan av MAFLD är sådan att även en en liten del av patienterna som utvecklar cirros kommer att leda till en enorm påfrestning på hälso- och sjukvården i Indien. MAFLD förutspås bli den ledande indikationen för levertransplantation under de kommande åren. För närvarande är MAFLD/MASH den näst vanligaste indikationen för levertransplantation i USA såväl som i Indien.

Frågan är varför omkring 5-7% patienter bland MAFLD-populationen utvecklar fibros och cirros. En växande mängd bevis tyder på att sjukdomen utvecklas på grund av en komplex process där flera faktorer, inklusive genetisk mottaglighet och miljöförolämpningar, är involverade. Det finns flera genvarianter som har inkriminerats i utvecklingen och progressionen av MAFLD. De vanligaste generna förknippade med MAFLD är PNPLA3, TM6SF2, GCKR och MBOAT7. Genvarianten HSD17B13 med förlust av funktion verkar skydda mot NAFLD. Det finns några studier från Indien om rollen av PNPLA3 och TM6SF2 i MAFLD. Dessa studier använde dock USG för diagnos av MAFLD, som inte ger någon information om leverfibros. Uppgifterna om andra tre genetiska varianter är knappa från indiska individer.

1. PNPLA3 rs738409 C/G-polymorfism: Den icke-synonyma rs738409 C/G-varianten i PNPLA3 (patatinliknande fosfolipasdomän som innehåller 3), som kodar för aminosyrasubstitutionen I148M, anses vara den huvudsakliga genetiska komponenten i MAFLD MASH. Riskeffekten av rs738409 på att utveckla fettlever i samband med MAFLD är den starkaste som någonsin rapporterats för en vanlig variant som modifierar den genetiska känsligheten för MAFLD (5,3 % av den totala variansen). rs738409 är inte bara signifikant associerad med ackumulering av fett i levern (lipidfetthalten i bärare av den homozygota GG-genotypen är 73 % högre jämfört med den som uppmätts hos bärare av CC-genotypen) utan också med den histologiska sjukdomens svårighetsgrad och progression av MAFLD (oddsförhållande-OR 1,88 per G-allel; 95 % konfidensintervall-CI 1,03-3,43; GG vs. CC homozygota bärare OR 3,488, 95% CI 1,859-6,545). PNPLA3 är ett lipas involverat i hepatocellulär lipidombyggnad och retinolmetabolism.
2. TM6SF2: Under 2014 identifierade två exom- och genomomfattande associationsstudier den genetiska rs58542926 C > T-varianten av transmembran 6 superfamiljmedlem 2-genen (TM6SF2), som kodar för förlust av funktionslysin (E) till glutaminsyra (K) vid position 167 substitution (E167K), som en determinant för leverfettinnehåll, serumaminotransferaser och lägre serumlipoproteiner. Samma studier visade att tystnad av TM6SF2 minskar utsöndringen av VLDL vilket resulterar i intrahepatisk retention av triglycerider och steatos hos möss och i hepatocyter in vitro. TM6SF2 är involverat i lever VLDL-utsöndring.
3. GCKR: En variant av GCKR-lokus (glukokinasregulatorisk gen) har nyligen uppmärksammats av forskare på grund av dess biologiska rimlighet i sjukdomspatogenesen. Specifikt var missense-varianten rs780094 associerad med en blygsam risk att ha en fettlever. Intressant nog har GCKR-mutationer varit involverade i mognadsdiabetes hos unga individer, med tanke på att diabetes/glukosintolerans/insulinresistens är en välkänd riskfaktor för MAFLD. Inga indiska uppgifter.
4. MBOAT7 rs641738 C/T polymorfism: MBOAT7 polymorfism rs641738 identifierades som en riskfaktor för MAFLD, särskilt hos människor av europeisk anständighet. Denna association förmedlas av lägre leverproteinuttryck av MBOAT7 vilket resulterar i förändringar i leverfosfatidylinositolacylkedjans ombyggnad. Mekanismen som kopplar förändrad PI-ombyggnad till MAFLD-utveckling och progression är inte klar. Uppgifterna från Indien är knappa.
5. HSD17B13 rs72613567:TA: En genvariant som beskriver en koppling mellan leverfosfolipider och risken för avancerad MAFLD är splitsningsvarianten rs72613567 (T > TA) med en adenininsertion i HSD17B13 som kodar för lipid-hydroxi-hydroxi-hydroxi-proteinet depatien-hydroxi-hydroxi-proteinet 17 13. HSD17B13 rs72613567-varianten leder till syntesen av ett trunkerat enzym med förlust av funktion som skyddar mot avancerad MAFLD, MASH och fibros. Överraskande nog påverkar inte genvarianten utvecklingen av steatos, eftersom flera studier inte visade någon skillnad i graden av steatos mellan rs72613567-bärare och icke-bärare; men det minskar risken för kronisk leverskada hos MAFLD-patienter. Vi strävade efter att bedöma rollen av dessa fem genvarianter (PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 och HSD17B13) i utvecklingen av steatos och fibros (som bedömts med transient elastografi), och korrelation av dessa genvarianter med kroppssammansättning (kroppsfettprocent, mager massa och benmineralinnehåll - bedömt med dubbelenergiröntgenabsorptiometri), hos indiska individer med typ 2-diabetes