Combinazione di varianti genetiche per migliorare la previsione del rischio di malattia epatica grassa associata al metabolismo (disfunzione) e la sua progressione verso la cirrosi in individui indiani con diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 e la steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MAFLD) spesso coesistono. La prevalenza della MAFLD è di circa il 15-30% nelle persone sane e di circa il 60-70% nelle persone con diabete di tipo 2. Inoltre, il diabete di tipo 2 accelera la progressione della malattia epatica nella MAFLD.

La MAFLD comprende uno spettro di patologie epatiche, che vanno dal semplice fegato grasso (basso rischio di progressione), alla steatoepatite (MASH) senza fibrosi o con fibrosi lieve, fibrosi epatica avanzata, cirrosi e carcinoma epatocellulare. Sebbene il diabete sia il più forte predittore di fibrosi avanzata nella MAFLD, solo una piccola percentuale di persone con diabete di tipo 2 e MAFLD (circa il 5-7%) sviluppa una malattia epatica clinicamente significativa, ma il peso della MAFLD è tale che anche un una piccola percentuale di pazienti che sviluppano cirrosi porterà a un’enorme pressione sul sistema sanitario indiano. Si prevede che la MAFLD diventerà l’indicazione principale al trapianto di fegato nei prossimi anni. Attualmente MAFLD/MASH è la seconda indicazione più comune per il trapianto di fegato negli Stati Uniti e in India.

La domanda è: perché circa il 5-7% dei pazienti della popolazione MAFLD sviluppa fibrosi e cirrosi. Un numero crescente di prove suggerisce che la malattia si sviluppa a causa di un processo complesso in cui sono coinvolti diversi fattori, tra cui la predisposizione genetica e gli insulti ambientali. Esistono diverse varianti genetiche che sono state incriminate nello sviluppo e nella progressione della MAFLD. I geni più comuni associati a MAFLD sono PNPLA3, TM6SF2, GCKR e MBOAT7. La variante del gene con perdita di funzione HSD17B13 sembra proteggere dalla NAFLD. Esistono alcuni studi indiani sul ruolo di PNPLA3 e TM6SF2 nella MAFLD. Tuttavia, questi studi hanno utilizzato l’ecografia per la diagnosi di MAFLD, che non fornisce alcuna informazione riguardante la fibrosi epatica. I dati riguardanti altre tre varianti genetiche sono scarsi per gli individui indiani.

1. Polimorfismo C/G PNPLA3 rs738409: la variante non sinonimo rs738409 C/G in PNPLA3 (dominio fosfolipasi simile alla patatina contenente 3), che codifica la sostituzione dell'amminoacido I148M, è considerata la principale componente genetica di MAFLD e MASH. L'effetto di rischio di rs738409 sullo sviluppo del fegato grasso nel contesto della MAFLD è il più forte mai riportato per una variante comune che modifica la suscettibilità genetica della MAFLD (5,3% della varianza totale). L'rs738409 non solo è significativamente associato all'accumulo di grasso nel fegato (il contenuto di lipidi nei portatori del genotipo omozigote GG è superiore del 73% rispetto a quello misurato nei portatori del genotipo CC) ma anche alla gravità istologica della malattia e progressione della MAFLD (odds ratio-OR 1,88 per allele G; intervallo di confidenza al 95%-CI 1,03-3,43; Portatori omozigoti GG vs CC OR 3,488, IC 95% 1,859-6,545). PNPLA3 è una lipasi coinvolta nel rimodellamento lipidico epatocellulare e nel metabolismo del retinolo.
2. TM6SF2: nel 2014, due studi di associazione sull'esoma e sull'intero genoma hanno identificato la variante genetica rs58542926 C > T del gene transmembrana 6 membro 2 della superfamiglia (TM6SF2), che codifica la perdita di funzione della lisina (E) in acido glutammico (K) alla sostituzione della posizione 167 (E167K), come determinante del contenuto di grasso epatico, delle aminotransferasi sieriche e delle lipoproteine ​​sieriche inferiori. Gli stessi studi hanno dimostrato che il silenziamento di TM6SF2 riduce la secrezione di VLDL con conseguente ritenzione intraepatica di trigliceridi e steatosi nei topi e negli epatociti in vitro. TM6SF2 è coinvolto nella secrezione epatica di VLDL.
3. GCKR: Una variante nel locus GCKR (gene regolatore della glucochinasi) ha recentemente attirato l'attenzione dei ricercatori a causa della sua plausibilità biologica nella patogenesi della malattia. Nello specifico, la variante missenso rs780094 era associata a un rischio modesto di avere un fegato grasso. È interessante notare che le mutazioni GCKR sono state coinvolte nel diabete ad esordio in età matura in individui giovani, dato che diabete/intolleranza al glucosio/resistenza all’insulina sono un noto fattore di rischio per MAFLD. Nessun dato indiano.
4. Polimorfismo MBOAT7 rs641738 C/T: il polimorfismo MBOAT7 rs641738 è stato identificato come un fattore di rischio per MAFLD, soprattutto nelle persone di origine europea. Questa associazione è mediata da una minore espressione della proteina epatica di MBOAT7 con conseguenti cambiamenti nel rimodellamento della catena acilica del fosfatidilinositolo epatico. Il meccanismo che collega il rimodellamento alterato del PI allo sviluppo e alla progressione della MAFLD non è chiaro. I dati provenienti dall’India sono scarsi.
5. HSD17B13 rs72613567:TA: una variante genetica che descrive un legame tra i fosfolipidi epatici e il rischio di MAFLD avanzato è la variante di splicing rs72613567 (T > TA) con un'inserzione di adenina in HSD17B13 che codifica per la proteina idrossisteroide 17-beta deidrogenasi delle goccioline lipidiche epatiche 13. La variante HSD17B13 rs72613567 porta alla sintesi di un enzima con perdita di funzione troncata che protegge da MAFLD avanzato, MASH e fibrosi. Sorprendentemente, la variante genetica non influenza lo sviluppo della steatosi, poiché diversi studi non hanno mostrato differenze nel grado di steatosi tra portatori e non portatori di rs72613567; tuttavia, diminuisce il rischio di danno epatico cronico nei pazienti MAFLD. Il nostro obiettivo era valutare il ruolo di queste cinque varianti genetiche (PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 e HSD17B13) nello sviluppo di steatosi e fibrosi (come valutato mediante elastografia transitoria), e correlazione di queste varianti genetiche con la composizione corporea (percentuale di grasso corporeo, massa magra e contenuto minerale osseo, come valutato mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia), in individui indiani con diabete di tipo 2