Combinación de variantes genéticas para mejorar la predicción del riesgo de (disfunción) metabólica: enfermedad del hígado graso asociada y su progresión a cirrosis en individuos indios con diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso asociada (MAFLD) metabólica (disfunción) a menudo coexisten. La prevalencia de MAFLD es aproximadamente del 15 al 30 % en personas sanas y alrededor del 60 al 70 % en personas con diabetes tipo 2. Además, la diabetes tipo 2 acelera la progresión de la enfermedad hepática en MAFLD.

MAFLD es un espectro de afecciones hepáticas, que van desde hígado graso simple (bajo riesgo de progresión) hasta esteatohepatitis progresiva (MASH) sin fibrosis o con fibrosis leve, fibrosis hepática avanzada, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Aunque la diabetes es el predictor más fuerte de fibrosis avanzada en MAFLD, solo una pequeña proporción de personas con diabetes tipo 2 y MAFLD (alrededor del 5-7%) desarrollan una enfermedad hepática clínicamente significativa, pero la carga de MAFLD es tal que incluso un Una pequeña proporción de pacientes que desarrollan cirrosis supondrá una enorme presión para el sistema de atención sanitaria de la India. Se prevé que MAFLD será la principal indicación de trasplante de hígado en los próximos años. En la actualidad, MAFLD/MASH es la segunda indicación más común de trasplante de hígado en EE. UU. y en la India.

La pregunta es por qué alrededor del 5-7% de los pacientes entre la población MAFLD desarrollan fibrosis y cirrosis. Un creciente conjunto de pruebas sugiere que la enfermedad se desarrolla debido a un proceso complejo en el que intervienen varios factores, incluida la susceptibilidad genética y las agresiones ambientales. Existen varias variantes genéticas que han sido incriminadas en el desarrollo y progresión de MAFLD. Los genes más comunes asociados con MAFLD son PNPLA3, TM6SF2, GCKR y MBOAT7. La variante del gen de pérdida de función HSD17B13 parece proteger contra la NAFLD. Hay algunos estudios de la India sobre el papel de PNPLA3 y TM6SF2 en MAFLD. Sin embargo, estos estudios utilizaron USG para el diagnóstico de MAFLD, que no proporciona ninguna información sobre la fibrosis del hígado. Los datos sobre otras tres variantes genéticas son escasos en individuos indios.

1. Polimorfismo PNPLA3 rs738409 C/G: la variante no sinónima rs738409 C/G en PNPLA3 (dominio de fosfolipasa similar a patatina que contiene 3), que codifica la sustitución de aminoácidos I148M, se considera el principal componente genético de MAFLD y MASH. El efecto de riesgo de rs738409 sobre el desarrollo de hígado graso en el contexto de MAFLD es el más fuerte jamás informado para una variante común que modifica la susceptibilidad genética de MAFLD (5,3% de la varianza total). El rs738409 no sólo se asocia significativamente con la acumulación de grasa en el hígado (el contenido de grasa lipídica en los portadores del genotipo homocigoto GG es un 73% mayor en comparación con el medido en los portadores del genotipo CC), sino también con la gravedad histológica de la enfermedad. y progresión de MAFLD (odds ratio-OR 1,88 por alelo G; intervalo de confianza del 95%-IC 1,03-3,43; Portadores homocigotos de GG vs. CC OR 3,488, IC 95% 1,859-6,545). PNPLA3 es una lipasa implicada en la remodelación de lípidos hepatocelulares y el metabolismo del retinol.
2. TM6SF2: En 2014, dos estudios de asociación de todo el exoma y el genoma identificaron la variante genética rs58542926 C > T del gen transmembrana 6 del miembro 2 de la superfamilia (TM6SF2), que codifica la pérdida de función de lisina (E) a ácido glutámico (K). en la sustitución de la posición 167 (E167K), como determinante del contenido de grasa hepática, aminotransferasas séricas y lipoproteínas séricas inferiores. Los mismos estudios demostraron que el silenciamiento de TM6SF2 reduce la secreción de VLDL, lo que resulta en retención intrahepática de triglicéridos y esteatosis en ratones y en hepatocitos in vitro. TM6SF2 participa en la secreción hepática de VLDL.
3. GCKR: Una variante en el locus GCKR (gen regulador de la glucoquinasa) ha llamado recientemente la atención de los investigadores debido a su plausibilidad biológica en la patogénesis de la enfermedad. Específicamente, la variante sin sentido rs780094 se asoció con un riesgo modesto de tener hígado graso. Curiosamente, las mutaciones de GCKR han estado implicadas en la diabetes de inicio en la madurez en individuos jóvenes, dado que la diabetes/intolerancia a la glucosa/resistencia a la insulina es un factor de riesgo bien conocido para MAFLD. No hay datos indios.
4. Polimorfismo MBOAT7 rs641738 C/T: El polimorfismo MBOAT7 rs641738 se identificó como un factor de riesgo para MAFLD, especialmente en personas de ascendencia europea. Esta asociación está mediada por una menor expresión de la proteína hepática MBOAT7, lo que resulta en cambios en la remodelación de la cadena acilo del fosfatidilinositol hepático. El mecanismo que vincula la remodelación de PI alterada con el desarrollo y la progresión de MAFLD no está claro. Los datos de la India son escasos.
5. HSD17B13 rs72613567:TA: una variante genética que describe un vínculo entre los fosfolípidos hepáticos y el riesgo de MAFLD avanzada es la variante de empalme rs72613567 (T > TA) con una inserción de adenina en HSD17B13 que codifica la proteína de la gotita de lípidos hepáticos hidroxiesteroide 17-beta deshidrogenasa. 13. La variante HSD17B13 rs72613567 conduce a la síntesis de una enzima con pérdida de función truncada que protege contra MAFLD, MASH y fibrosis avanzadas. Sorprendentemente, la variante genética no influye en el desarrollo de la esteatosis, ya que varios estudios no mostraron diferencias en el grado de esteatosis entre portadores y no portadores de rs72613567; sin embargo, disminuye el riesgo de daño hepático crónico en pacientes con MAFLD. Nuestro objetivo fue evaluar el papel de estas cinco variantes genéticas (PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 y HSD17B13) en el desarrollo de esteatosis y fibrosis (evaluadas mediante elastografía transitoria). y correlación de estas variantes genéticas con la composición corporal (porcentaje de grasa corporal, masa magra y contenido mineral óseo, evaluado mediante absorciometría de rayos X de energía dual), en individuos indios con diabetes tipo 2