Kombination af genvarianter for at forbedre risikoforudsigelsen for metabolisk (dysfunktion) - associeret fedtleversygdom og dens progression til skrumpelever hos indiske individer med type 2-diabetes

Type 2-diabetes og metabolisk (dysfunktion)-associeret fedtleversygdom (MAFLD) eksisterer ofte sammen. Forekomsten af ​​MAFLD er omkring 15-30% hos raske mennesker og omkring 60-70% hos mennesker med type 2-diabetes. Desuden accelererer type 2-diabetes udviklingen af ​​leversygdom i MAFLD.

MAFLD er et spektrum af leversygdomme, der spænder fra simpel fedtlever (lav risiko for progression), udvikler sig til steatohepatitis (MASH) med ingen eller mild fibrose, fremskreden leverfibrose, skrumpelever og hepatocellulært karcinom. Selvom diabetes er den stærkeste prædiktor for fremskreden fibrose i MAFLD, er det dog kun en lille del af personer med type 2-diabetes og MAFLD (ca. 5-7%), der udvikler en klinisk signifikant leversygdom, men byrden af ​​MAFLD er sådan, at selv en en lille andel af patienter, der udvikler skrumpelever, vil føre til en enorm belastning af sundhedssystemet i Indien. MAFLD forventes at blive den førende indikation for levertransplantation i de kommende år. På nuværende tidspunkt er MAFLD/MASH den næsthyppigste indikation for levertransplantation i USA såvel som i Indien.

Spørgsmålet er, hvorfor omkring 5-7% patienter blandt MAFLD-befolkningen udvikler fibrose og cirrhose. En voksende mængde af beviser tyder på, at sygdommen udvikler sig på grund af en kompleks proces, hvor flere faktorer, herunder genetisk modtagelighed og miljømæssige fornærmelser, er involveret. Der er flere genvarianter, der er blevet inkrimineret i udviklingen og progressionen af ​​MAFLD. De mest almindelige gener forbundet med MAFLD er PNPLA3, TM6SF2, GCKR og MBOAT7. Genvarianten HSD17B13 med tab af funktion ser ud til at beskytte mod NAFLD. Der er et par undersøgelser fra Indien om rollen af ​​PNPLA3 og TM6SF2 i MAFLD. Disse undersøgelser brugte imidlertid USG til diagnosticering af MAFLD, som ikke giver nogen information om fibrose i leveren. Dataene vedrørende andre tre genetiske varianter er knappe fra indiske individer.

1. PNPLA3 rs738409 C/G polymorfi: Den ikke-synonyme rs738409 C/G variant i PNPLA3 (patatin-lignende phospholipase domæne indeholdende 3), som koder for aminosyresubstitutionen I148M, betragtes som den væsentligste genetiske komponent af MAFLD og MASH. Risikoeffekten af ​​rs738409 på udvikling af fedtlever i forbindelse med MAFLD er den stærkeste, der nogensinde er rapporteret for en almindelig variant, der modificerer den genetiske modtagelighed af MAFLD (5,3 % af den samlede varians). rs738409 er ikke kun signifikant forbundet med ophobning af fedt i leveren (lipidfedtindholdet i bærere af den homozygote GG-genotype er 73 % højere sammenlignet med det målt hos bærerne af CC-genotypen), men også med den histologiske sygdoms sværhedsgrad og progression af MAFLD (oddsforhold-OR 1,88 pr. G-allel; 95 % konfidensinterval-CI 1,03-3,43; GG vs. CC homozygote bærere OR 3,488, 95 % CI 1,859-6,545). PNPLA3 er en lipase involveret i hepatocellulær lipidomdannelse og retinolmetabolisme.
2. TM6SF2: I 2014 identificerede to exom- og genomomfattende associationsundersøgelser den rs58542926 C > T genetiske variant af transmembran 6 superfamiliemedlem 2-genet (TM6SF2), som koder for tab af funktionslysin (E) til glutaminsyre (K) ved position 167 substitution (E167K), som en determinant for leverfedtindhold, serumaminotransferaser og lavere serumlipoproteiner. De samme undersøgelser viste, at dæmpning af TM6SF2 reducerer sekretion af VLDL, hvilket resulterer i intrahepatisk retention af triglycerider og steatose hos mus og i hepatocytter in vitro. TM6SF2 er involveret i hepatisk VLDL-sekretion.
3. GCKR: En variant i GCKR locus (glukokinase regulatorisk gen) har for nylig vundet opmærksomhed hos forskere på grund af dens biologiske plausibilitet i sygdomspatogenesen. Specifikt var missense-varianten rs780094 forbundet med en beskeden risiko for at have en fedtlever. Interessant nok har GCKR-mutationer været involveret i modenhedsdiabetes hos unge individer, da diabetes/glukoseintolerance/insulinresistens er en velkendt risikofaktor for MAFLD. Ingen indiske data.
4. MBOAT7 rs641738 C/T polymorfi: MBOAT7 polymorfi rs641738 blev identificeret som en risikofaktor for MAFLD, især hos mennesker af europæisk anstændighed. Denne association er medieret af lavere leverproteinekspression af MBOAT7, hvilket resulterer i ændringer i den hepatiske phosphatidylinositol acyl-kæde ombygning. Mekanismen, der forbinder ændret PI-ombygning med MAFLD-udvikling og progression, er ikke klar. Dataformularen Indien er knappe.
5. HSD17B13 rs72613567:TA: En genvariant, der beskriver en sammenhæng mellem hepatiske fosfolipider og risikoen for fremskreden MAFLD, er splejsningsvarianten rs72613567 (T > TA) med en adenin-insertion i HSD17B13, der koder for lipid-hydroxi-dråbe-hydroxigen-proteinet 17-hydroxi-protein. 13. HSD17B13 rs72613567-varianten fører til syntesen af ​​et trunkeret enzym med tab af funktion, der beskytter mod avanceret MAFLD, MASH og fibrose. Overraskende nok påvirker genvarianten ikke udviklingen af ​​steatose, da flere undersøgelser ikke viste nogen forskel i graden af ​​steatose mellem rs72613567-bærere og ikke-bærere; det mindsker imidlertid risikoen for kronisk leverskade hos MAFLD-patienter, vi havde til formål at vurdere rollen af ​​disse fem genvarianter (PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 og HSD17B13) i udviklingen af ​​steatose og fibrose (som vurderet ved forbigående elastografi), og korrelation af disse genvarianter med kropssammensætning (kropsfedtprocent, mager masse og knoglemineralindhold - vurderet ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri) hos indiske individer med type 2-diabetes