Průzkumná klinická studie buněčné terapie CNCT19 Anti CD19 v léčbě refrakterních autoimunitních onemocnění

Kritéria pro zařazení:

1. Zapsané subjekty nebo jejich zákonní zástupci podepsali informovaný souhlas;
2. věkové rozmezí: 18-70 let (včetně 18 a 70 let), muž nebo žena;

3. Subjekty s refrakterním systémovým lupus erythematodes (lupus nefritida, imunitní trombocytopenie): Diagnostikováni se systémovým lupus erythematodes podle kritérií American College of Rheumatology (ACR), doprovázeným lupusovou nefritidou (SLE-LN) nebo imunitní trombocytopenií (SLE-ITP) a dostávající standardní léčba;

   1. Subjekty s refrakterním systémovým lupus erythematodes (Lupus Nephritis): Aktivní a biopsií potvrzená proliferativní lupusová nefritida stupně III nebo IV nebo jednoduchý stupeň V samostatně podle kritérií ISN/RPS z roku 2003. Aktivní renální onemocnění bylo definováno jako poměr protein/kreatinin v moči > 1,0 nebo proteinurie > 3,5 gramů/den.
   2. Subjekty s refrakterním systémovým lupus erythematodes (trombocytopenie): Alespoň dvě po sobě jdoucí rutinní vyšetření krve ukázala, že počet krevních destiček byl nižší než 50x109/l; Morfologie krevních buněk v nátěru periferní krve byla normální. Slezina obecně není zvětšená; Morfologické charakteristiky buněk kostní dřeně byly zvýšení megakaryocytů nebo normální, doprovázené poruchou zrání. Počet krevních destiček > 10 x 10^9 / l.

4. Subjekty s refrakterní vaskulitidou spojenou s ANCA: diagnóza ANCA glomerulonefritidy (GN) nebo vaskulitidy na základě definice AAV z roku 2013 na American Chapel Hill Consensus Conference;

   • Recidivující nebo refrakterní AAV vyžadující léčbu cyklofosfamidem nebo rituximabem
   • Nově diagnostikovaná nebo recidivující AAV--, definovaná jako akumulace alespoň jednoho hlavního orgánu (např. ledvin, plic, srdce) vyžadující indukční terapii cyklofosfamidem nebo rituximabem;
   • Anti-PR3 nebo anti-MPO pozitivní (aktuální nebo anamnéza);

5. Subjekty s refrakterní dermatomyozitidou: Refrakterní MDA5-pozitivní dermatomyozitida je definována jako aktivní onemocnění a splňuje následující podmínky: adekvátní léčba kortikosteroidy (déle než dva až čtyři týdny konvenční terapie kortikosteroidy nebo nesnášenlivost takové terapie) a/nebo

   • Použití ≥ 1 konvenčního imunosupresiva (např. metotrexát, azathioprin, takrolimus, cyklosporin, mykofenolát mofetil, IVIG, anti-TNF nebo rituximab) v rozumné dávce a délce (více než dva až čtyři týdny nebo nesnášenlivost terapie);
   • Léčba IVIG nebo cyklofosfamidem po dobu dvou až čtyř týdnů.

6. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní krevní těhotenský test 7 měsíců před zkušební kondicionační terapií; všichni pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu alespoň 1 roku po reinfuzi buněk CNCT19 CAR-T. Potenciální plodnost je podle úsudku vyšetřovatele biologicky schopná porodit živé dítě a je sexuálně aktivní. Pacientky, které nebyly ve fertilním věku (tj. splňovaly alespoň 1 z následujících kritérií):

   • Hysterektomie nebo ooforektomie, popř
   • Lékařsky potvrzené selhání vaječníků nebo lékařsky potvrzené postmenopauzální období (ukončení menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců při absenci patologických nebo fyziologických příčin).

7. Přiměřená funkce orgánů podle následujících kritérií:

   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normy (ULN);
   • alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 krát ULN;
   • Celkový sérový bilirubin ≤ 2krát ULN, pokud pacient neprokázal Gilbertův syndrom; mohou být zahrnuti pacienti s Gilbertovým syndromem, kteří mají bilirubin ≤ 3,0krát ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5krát ULN;
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroftův a Gaultův vzorec), Pacienti s lupusovou nefritidou mohou podle úsudku zkoušejícího vhodně zmírnit stavy;
   • Musí mít minimální plicní rezervu a saturaci kyslíkem > 91 % v neokysličeném stavu;
   • Počet lymfocytů > 0,4 ​​× 109/l.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se závažným aktivním lupusem centrálního nervového systému (CNS), včetně záchvatů, psychózy, cerebrovaskulární příhody nebo vaskulitidy CNS vyžadující terapeutickou intervenci do 60 dnů po výchozím stavu;
2. Dialyzovaní pacienti;
3. Těhotenství nebo kojení;
4. Souběžná nekontrolovatelná infekce (např. sepse, bakteriémie, fungémie, nekontrolovaná plicní infekce atd.);
5. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV), pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), pozitivní na syfilis (TP);
6. Velký chirurgický zákrok, který byl zkoušejícím vyhodnocen jako nevhodný během 4 týdnů před screeningem;

7. Srdce pacienta splňuje některou z následujících podmínek:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 45 %;
   • městnavé srdeční selhání nebo aktivní srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   • Závažná arytmie vyžadující léčbu (kromě fibrilace síní, paroxysmální supraventrikulární tachykardie);
   • QTc interval ≥ 450 ms pro muže a ≥ 470 ms pro ženy (QTcB = QT/RR1/2);
   • infarkt myokardu, bypass nebo operace stentu během 6 měsíců před studií;
   • Jiná srdeční onemocnění, která nejsou vhodná pro studii podle posouzení zkoušejícího;
8. Obdrželi živou vakcínu do 6 týdnů před screeningem.
9. Účast v jiných intervenčních klinických studiích během 3 měsíců před infuzí buněk, léčba aktivním experimentálním lékem nebo záměrná účast v jiné klinické studii nebo léčbě mimo rámec specifikovaný protokolem během období studie.
10. Pacienti s epilepsií nebo jinými aktivními onemocněními centrálního nervového systému v anamnéze;
11. Známá přecitlivělost na složky přípravku použitého v testu;
12. Předchozí léčba buňkami CAR-T.
13. Další podmínky, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast v tomto klinickém hodnocení.