Feltáró klinikai vizsgálat a CNCT19 anti-CD19 sejtterápiáról a refrakter autoimmun betegségek kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. A beiratkozott alanyok vagy törvényes képviselőik aláírták a beleegyező nyilatkozatot;
2. korosztály: 18-70 év (beleértve a 18 és 70 évet is), férfi vagy nő;

3. Refrakter szisztémás lupusz erythematosusban szenvedő alanyok (lupus nephritis, immunthrombocytopenia): szisztémás lupusz erythematosusszal diagnosztizálták az American College of Rheumatology (ACR) kritériumai szerint, lupus nephritis (SLE-LN) kíséretében, vagy immunthrombocytopenia (SLE) standard thrombocytopenia (SLE) kezelés;

   1. Refrakter szisztémás lupusz erythematosusban (Lupus Nephritis) szenvedő alanyok: Aktív és biopsziával igazolt proliferatív lupusz nephritis III. vagy IV. fokozata vagy egyszerű V. fokozat önmagában a 2003-as ISN/RPS kritériumok szerint. Aktív vesebetegséget úgy határoztak meg, hogy a vizelet fehérje: kreatinin aránya > 1,0 vagy proteinuria > 3,5 gramm/nap.
   2. Refrakter szisztémás lupus erythematosusban (thrombocytopenia) szenvedő alanyok: Legalább két egymást követő rutin vérvizsgálat azt mutatta, hogy a vérlemezkeszám alacsonyabb, mint 50x109/l; A perifériás vérkenet vérsejt-morfológiája normális volt. A lép általában nem megnagyobbodott; A csontvelői sejtek morfológiai jellemzői megakariocita növekedés vagy normál volt, érési zavarral kísérve. Thrombocytaszám > 10x10^9/l.

4. Refrakter ANCA-asszociált vasculitisben szenvedő alanyok: ANCA glomerulonephritis (GN) vagy vasculitis diagnózisa az AAV 2013-as American Chapel Hill Consensus Conference definíciója alapján;

   • Kiújult vagy refrakter AAV, amely ciklofoszfamidos vagy rituximab kezelést igényel
   • Újonnan diagnosztizált vagy visszatérő AAV--, legalább egy fő szerv (például vese, tüdő, szív) felhalmozódása, amely ciklofoszfamiddal vagy rituximabbal történő indukciós terápiát igényel;
   • Anti-PR3 vagy anti-MPO pozitív (jelenlegi vagy anamnézis);

5. Refrakter dermatomyositisben szenvedő alanyok: A refrakter MDA5-pozitív dermatomyositist aktív betegségként határozzák meg, és megfelel a következő feltételeknek: megfelelő kortikoszteroid terápia (két-négy hétnél hosszabb hagyományos kortikoszteroid terápia vagy ilyen terápia intoleranciája) és/vagy

   • ≥ 1 hagyományos immunszuppresszív szer (pl. metotrexát, azatioprin, takrolimusz, ciklosporin, mikofenolát-mofetil, IVIG, anti-TNF vagy rituximab) alkalmazása ésszerű dózisban és időtartamban (két-négy hétnél hosszabb vagy a terápia intoleranciája);
   • IVIG vagy ciklofoszfamid kezelés 2-4 hétig.

6. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi vérvizsgálatot kell végezniük 7 hónappal a próba kondicionáló terápia előtt; minden fogamzóképes korú férfi és nőbetegnek bele kell egyeznie, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz a vizsgálat során, és a CNCT19 CAR-T sejtek reinfúzióját követően legalább egy évig. A gyermekvállalási képesség a vizsgáló megítélése szerint biológiailag alkalmas arra, hogy élő babát szüljön, és szexuálisan aktív. Nőbetegek, akik nem voltak fogamzóképes korban (azaz megfeleltek az alábbi kritériumok közül legalább egynek):

   • Hysterectomia vagy oophorectomia, ill
   • Orvosilag igazolt petefészek-elégtelenség vagy orvosilag igazolt posztmenopauzás (a menstruáció legalább 12 egymást követő hónapig tartó leállása kóros vagy fiziológiai okok hiányában).

7. Megfelelő szervműködés a következő kritériumok szerint:

   • aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) ≤ 3-szorosa;
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a ULN 3-szorosa;
   • A szérum összbilirubin értéke ≤ a normálérték felső határának kétszerese, kivéve, ha a betegnél dokumentált Gilbert-szindróma; Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél a bilirubin ≤ a ULN 3,0-szerese és a közvetlen bilirubinszint ≤ a ULN 1,5-szerese;
   • A szérum kreatininszintje ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese, vagy a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc (Cockcroft és Gault formula). A lupus nephritisben szenvedő betegek a vizsgáló megítélése szerint megfelelően enyhíthetik a körülményeket;
   • Minimális tüdőtartalékkal kell rendelkeznie, és oxigéntelítettsége > 91% oxigénmentes állapotban;
   • Limfocitaszám > 0,4 ​​× 109/L.

Kizárási kritériumok:

1. Súlyos aktív központi idegrendszeri (CNS) lupuszban szenvedő betegek, beleértve a görcsrohamokat, pszichózist, agyi érkatasztrófát vagy központi idegrendszeri vasculitist, amelyek terápiás beavatkozást igényelnek a kiindulási állapotot követő 60 napon belül;
2. Dializált betegek;
3. Terhesség vagy szoptatás;
4. Egyidejű kontrollálhatatlan fertőzések (pl. szepszis, bakteremia, fungeemia, kontrollálatlan tüdőfertőzés stb.);
5. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív és hepatitis C (HCV) antitest pozitív, humán immundeficiencia vírus (HIV) antitest pozitív, szifilisz (TP) pozitív;
6. Nagy műtét, amelyet a vizsgáló a szűrést megelőző 4 héten belül alkalmatlannak ítélt;

7. A páciens szíve a következők bármelyikével találkozik:

   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 45%;
   • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség vagy aktív szívbetegség;
   • Súlyos, kezelést igénylő aritmia (kivéve pitvarfibrilláció, paroxizmális supraventrikuláris tachycardia);
   • QTc intervallum ≥ 450 ms férfiaknál és ≥ 470 ms nőknél (QTcB = QT/RR1/2);
   • Szívinfarktus, bypass műtét vagy stent műtét a vizsgálatot megelőző 6 hónapon belül;
   • Egyéb szívbetegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem alkalmasak a vizsgálatra;
8. Élő vakcinát kapott a szűrést megelőző 6 héten belül.
9. Részvétel más intervenciós klinikai vizsgálatokban a sejtinfúziót megelőző 3 hónapon belül, aktív kísérleti gyógyszerrel végzett kezelés, vagy szándékos részvétel a protokollban meghatározottaktól eltérő klinikai vizsgálatban vagy kezelésben a vizsgálati időszak alatt.
10. Epilepsziás vagy más aktív központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek;
11. Ismert túlérzékenység a vizsgálatban használt készítmény összetevőivel szemben;
12. Előzetes kezelés CAR-T sejtekkel.
13. Egyéb feltételek, amelyeket a vizsgáló nem tart megfelelőnek a klinikai vizsgálatban való részvételhez.