Tutkiva kliininen tutkimus CNCT19:n anti-CD19-soluterapiasta refraktaaristen autoimmuunisairauksien hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ilmoittautuneet koehenkilöt tai heidän lailliset edustajansa allekirjoittivat tietoisen suostumuksen;
2. ikähaarukka: 18-70 vuotta (mukaan lukien 18 ja 70 vuotta), mies tai nainen;

3. Potilaat, joilla on refraktaarinen systeeminen lupus erythematosus (lupus nefriitti, immuuni trombosytopenia): diagnosoitu systeeminen lupus erythematosus American College of Rheumatologyn (ACR) kriteerien mukaan, johon liittyy lupus nefriitti (SLE-LN) tai immuunitrombosytopenia (SLE) ja standardi-ITP hoito;

   1. Potilaat, joilla on refraktaarinen systeeminen lupus erythematosus (Lupus Nephritis): Aktiivinen ja biopsialla varmistettu proliferatiivinen lupus nefriitti, aste III tai IV tai pelkkä aste V vuoden 2003 ISN/RPS-kriteerien mukaan. Aktiivinen munuaissairaus määriteltiin virtsan proteiini:kreatiniinisuhteeksi > 1,0 tai proteinuriaksi > 3,5 grammaa/päivä.
   2. Koehenkilöt, joilla oli refraktaarinen systeeminen lupus erythematosus (trombosytopenia): Ainakin kaksi peräkkäistä rutiinitutkimusta osoitti, että verihiutaleiden määrä oli alle 50 x 109/l; Ääreisverinäytteen verisolumorfologia oli normaali. Perna ei yleensä ole laajentunut; Luuydinsolujen morfologiset ominaisuudet olivat megakaryosyyttinen lisääntyminen tai normaali, johon liittyi kypsymishäiriö. Verihiutaleiden määrä > 10 x 10^9/l.

4. Potilaat, joilla on refraktaarinen ANCA:han liittyvä vaskuliitti: ANCA-glomerulonefriitin (GN) tai vaskuliitin diagnoosi perustuu vuoden 2013 American Chapel Hill Consensus Conferencen AAV-määritykseen;

   • Relapsoitunut tai refraktaarinen AAV, joka vaatii hoitoa syklofosfamidilla tai rituksimabilla
   • Äskettäin diagnosoitu tai uusiutuva AAV--, joka määritellään vähintään yhden pääelimen (esim. munuaisen, keuhkon, sydämen) kertymäksi, joka vaatii induktiohoitoa syklofosfamidilla tai rituksimabilla;
   • Anti-PR3 tai anti-MPO positiivinen (nykyinen tai historia);

5. Potilaat, joilla on refraktaarinen dermatomyosiitti: Refraktorinen MDA5-positiivinen dermatomyosiitti määritellään aktiiviseksi sairaudeksi ja se täyttää seuraavat ehdot: riittävä kortikosteroidihoito (yli 2-4 viikkoa tavanomaista kortikosteroidihoitoa tai intoleranssi sellaiselle hoidolle) ja/tai

   • ≥ 1 tavanomaisen immunosuppressiivisen aineen (esim. metotreksaatti, atsatiopriini, takrolimuusi, syklosporiini, mykofenolaattimofetiili, IVIG, anti-TNF tai rituksimabi) käyttö kohtuullisella annoksella ja kestoltaan (yli 2–4 viikkoa tai hoidon intoleranssi);
   • Hoito IVIG:llä tai syklofosfamidilla kahdesta neljään viikkoa.

6. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen veriraskaustesti 7 kuukautta ennen koehoitoa; Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja vähintään vuoden ajan CNCT19 CAR-T -solujen uudelleeninfuusion jälkeen. Lapsentuottokyky on tutkijan arvion mukaan biologisesti kykenevä synnyttämään elävää lasta ja seksuaalisesti aktiivinen. Naispotilaat, jotka eivät olleet hedelmällisessä iässä (eli täyttivät vähintään yhden seuraavista kriteereistä):

   • Kohdun tai munanpoiston poisto tai
   • Lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta tai lääketieteellisesti vahvistettu postmenopausaalinen (kuukautisten keskeytyminen vähintään 12 peräkkäiseksi kuukaudeksi, jos patologisia tai fysiologisia syitä ei ole).

7. Riittävä elimen toiminta seuraavien kriteerien mukaan:

   • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN);
   • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 kertaa ULN;
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa ULN, ellei potilaalla ole dokumentoitu Gilbertin oireyhtymää; Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden bilirubiini on ≤ 3,0 kertaa ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN, voidaan ottaa mukaan;
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaava). Lupus nefriittiä sairastavat potilaat voivat lievittää olosuhteita asianmukaisesti tutkijan arvion mukaan.
   • Keuhkojen vähimmäisvarannon ja happisaturaation on oltava > 91 % hapettamattomassa tilassa;
   • Lymfosyyttien määrä > 0,4 ​​× 109/l.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on vakava aktiivisen keskushermoston lupus, mukaan lukien kohtaukset, psykoosi, aivoverisuonihäiriö tai keskushermoston vaskuliitti, jotka vaativat hoitoa 60 päivän kuluessa lähtötilanteesta;
2. Dialyysipotilaat;
3. Raskaus tai imetys;
4. Samanaikainen hallitsematon infektio (esim. sepsis, bakteremia, fungemia, hallitsematon keuhkoinfektio jne.);
5. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen ja hepatiitti C (HCV) vasta-ainepositiivinen, ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainepositiivinen, kuppa (TP) positiivinen;
6. Suuri leikkaus, jonka tutkija arvioi sopimattomaksi neljän viikon sisällä ennen seulontaa;

7. Potilaan sydän kohtaa jonkin seuraavista:

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 45 %;
   • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai aktiivinen sydänsairaus;
   • Vakava hoitoa vaativa rytmihäiriö (paitsi eteisvärinä, kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia);
   • QTc-aika ≥ 450 ms miehillä ja ≥ 470 ms naisilla (QTcB = QT/RR1/2);
   • sydäninfarkti, ohitusleikkaus tai stenttileikkaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimusta;
   • Muut sydänsairaudet, jotka eivät tutkijan arvioiden mukaan sovellu tutkimukseen;
8. Sai elävän rokotteen 6 viikon sisällä ennen seulontaa.
9. Osallistuminen muihin kliinisiin interventiotutkimuksiin 3 kuukauden sisällä ennen soluinfuusiota, hoito aktiivisella kokeellisella lääkkeellä tai tarkoituksellinen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tai muuhun kuin protokollassa määriteltyyn hoitoon koko tutkimusjakson ajan.
10. Potilaat, joilla on ollut epilepsia tai muita aktiivisia keskushermoston sairauksia;
11. Tunnettu yliherkkyys testissä käytetyn valmisteen aineosille;
12. Aiempi hoito CAR-T-soluilla.
13. Muut olosuhteet, joita tutkija pitää sopimattomina tähän kliiniseen tutkimukseen osallistumiselle.