Explorative klinische Studie zur CNCT19-Anti-CD19-Zelltherapie bei der Behandlung refraktärer Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Die eingeschriebenen Probanden oder ihre gesetzlichen Vertreter unterzeichneten eine Einverständniserklärung;
2. Altersspanne: 18–70 Jahre (einschließlich 18 und 70 Jahre), männlich oder weiblich;

3. Patienten mit refraktärem systemischem Lupus erythematodes (Lupusnephritis, Immunthrombozytopenie): Nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) wurde systemischer Lupus erythematodes diagnostiziert, begleitet von Lupusnephritis (SLE-LN) oder Immunthrombozytopenie (SLE-ITP) und erhalten den Standard Behandlung;

   1. Patienten mit refraktärem systemischem Lupus erythematodes (Lupusnephritis): Aktive und durch Biopsie bestätigte proliferative Lupusnephritis Grad III oder IV oder einfacher Grad V allein gemäß ISN/RPS-Kriterien von 2003. Eine aktive Nierenerkrankung wurde als Urin-Protein:Kreatinin-Verhältnis > 1,0 oder Proteinurie > 3,5 Gramm/Tag definiert.
   2. Patienten mit refraktärem systemischem Lupus erythematodes (Thrombozytopenie): Mindestens zwei aufeinanderfolgende Blutuntersuchungen ergaben, dass die Thrombozytenzahl unter 50 x 109/l lag; Die Morphologie der Blutzellen im peripheren Blutausstrich war normal. Die Milz ist im Allgemeinen nicht vergrößert; Die morphologischen Merkmale der Knochenmarkszellen waren ein Anstieg der Megakaryozyten oder normal, begleitet von einer Reifungsstörung. Thrombozytenzahl > 10 x10^9 / L.

4. Patienten mit refraktärer ANCA-assoziierter Vaskulitis: Diagnose einer ANCA-Glomerulonephritis (GN) oder Vaskulitis basierend auf der Definition von AAV der American Chapel Hill Consensus Conference 2013;

   • Rezidiviertes oder refraktäres AAV, das eine Behandlung mit Cyclophosphamid oder Rituximab erfordert
   • Neu diagnostiziertes oder wiederkehrendes AAV--, definiert als Ansammlung mindestens eines Hauptorgans (z. B. Niere, Lunge, Herz), die eine Induktionstherapie mit Cyclophosphamid oder Rituximab erfordert;
   • Anti-PR3- oder Anti-MPO-positiv (aktuell oder in der Vergangenheit);

5. Patienten mit refraktärer Dermatomyositis: Refraktäre MDA5-positive Dermatomyositis wird als aktive Erkrankung definiert und erfüllt die folgenden Bedingungen: angemessene Kortikosteroidtherapie (länger als zwei bis vier Wochen konventionelle Kortikosteroidtherapie oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie) und/oder

   • Verwendung von ≥ 1 herkömmlichen Immunsuppressivum (z. B. Methotrexat, Azathioprin, Tacrolimus, Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, IVIG, Anti-TNF oder Rituximab) in einer angemessenen Dosis und Dauer (länger als zwei bis vier Wochen oder Unverträglichkeit gegenüber der Therapie);
   • Behandlung mit IVIG oder Cyclophosphamid für zwei bis vier Wochen.

6. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss 7 Monate vor der Probekonditionierungstherapie ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen; Alle männlichen und weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens ein Jahr nach der Reinfusion von CNCT19-CAR-T-Zellen eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Das gebärfähige Potenzial ist nach Einschätzung des Untersuchers biologisch in der Lage, ein lebendes Kind zur Welt zu bringen und sexuell aktiv zu sein. Weibliche Patienten, die nicht im gebärfähigen Alter waren (d. h. mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten):

   • Hysterektomie oder Oophorektomie oder
   • Ärztlich bestätigtes Ovarialversagen oder medizinisch bestätigtes postmenopausales Versagen (Ausbleiben der Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne pathologische oder physiologische Ursachen).

7. Ausreichende Organfunktion nach folgenden Kriterien:

   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3-fache ULN;
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 2-faches ULN, es sei denn, der Patient hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert; Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Bilirubin ≤ 3,0-fach ULN und direktes Bilirubin ≤ 1,5-fach ULN haben, können eingeschlossen werden;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft- und Gault-Formel). Patienten mit Lupusnephritis können die Bedingungen nach Einschätzung des Prüfarztes angemessen entspannen;
   • Muss über eine minimale Lungenreserve und eine Sauerstoffsättigung von > 91 % im nicht sauerstoffhaltigen Zustand verfügen;
   • Lymphozytenzahl > 0,4 ​​× 109/L.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit schwerem aktiven Lupus des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Anfällen, Psychosen, zerebrovaskulärem Unfall oder ZNS-Vaskulitis, die innerhalb von 60 Tagen nach Studienbeginn eine therapeutische Intervention erfordern;
2. Dialysepatienten;
3. Schwangerschaft oder Stillzeit;
4. Begleitende unkontrollierbare Infektion (z. B. Sepsis, Bakteriämie, Fungämie, unkontrollierte Lungeninfektion usw.);
5. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv und Hepatitis-C-(HCV)-Antikörper-positiv, humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper-positiv, Syphilis (TP)-positiv;
6. Größere Operation, die vom Prüfer innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening als ungeeignet beurteilt wurde;

7. Das Herz des Patienten erfüllt eine der folgenden Bedingungen:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 %;
   • New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV oder aktive Herzerkrankung;
   • Schwerwiegende behandlungsbedürftige Arrhythmien (außer Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie);
   • QTc-Intervall ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen (QTcB = QT/RR1/2);
   • Myokardinfarkt, Bypass-Operation oder Stent-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der Studie;
   • Andere Herzerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Studie geeignet sind;
8. Sie haben innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening einen Lebendimpfstoff erhalten.
9. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor der Zellinfusion, Behandlung mit einem aktiven experimentellen Arzneimittel oder absichtliche Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Behandlung außerhalb der im Protokoll festgelegten während des gesamten Studienzeitraums.
10. Patienten mit Epilepsie oder anderen aktiven Erkrankungen des Zentralnervensystems in der Vorgeschichte;
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Inhaltsstoffen des im Test verwendeten Präparats;
12. Vorherige Behandlung mit CAR-T-Zellen.
13. Andere Bedingungen, die der Prüfer für die Teilnahme an dieser klinischen Studie als ungeeignet erachtet.