Studio clinico esplorativo sulla terapia cellulare anti CD19 CNCT19 nel trattamento delle malattie autoimmuni refrattarie

Criterio di inclusione:

1. I soggetti iscritti o i loro legali rappresentanti hanno firmato il modulo di consenso informato;
2. fascia di età: 18-70 anni (compresi 18 e 70 anni), maschio o femmina;

3. Soggetti con lupus eritematoso sistemico refrattario (nefrite da lupus, trombocitopenia immune): con diagnosi di lupus eritematoso sistemico secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR), accompagnato da nefrite da lupus (SLE-LN) o trombocitopenia immune (SLE-ITP) e che ricevono standard trattamento;

   1. Soggetti con lupus eritematoso sistemico refrattario (nefrite da lupus): nefrite lupica proliferativa attiva e confermata dalla biopsia di grado III o IV o solo grado V semplice secondo i criteri ISN/RPS del 2003. La malattia renale attiva è stata definita come un rapporto proteine/creatinina nelle urine > 1,0 o proteinuria > 3,5 grammi/giorno.
   2. Soggetti con lupus eritematoso sistemico refrattario (trombocitopenia): almeno due esami del sangue consecutivi di routine hanno mostrato che il valore piastrinico era inferiore a 50x109/L; La morfologia delle cellule del sangue dello striscio di sangue periferico era normale. La milza generalmente non è ingrossata; Le caratteristiche morfologiche delle cellule del midollo osseo erano aumento dei megacariociti o normale, accompagnato da disturbo della maturazione. Conta piastrinica > 10 x10^9 / L.

4. Soggetti con vasculite refrattaria associata ad ANCA: diagnosi di glomerulonefrite ANCA (GN) o vasculite basata sulla definizione di AAV dell'American Chapel Hill Consensus Conference del 2013;

   • AAV recidivante o refrattario che richiede trattamento con ciclofosfamide o rituximab
   • AAV di nuova diagnosi o ricorrente, definito come accumulo di almeno un organo principale (ad es. rene, polmone, cuore) che richiede una terapia di induzione con ciclofosfamide o rituximab;
   • Positivo anti-PR3 o anti-MPO (attuale o anamnestico);

5. Soggetti con dermatomiosite refrattaria: la dermatomiosite refrattaria MDA5-positiva è definita come malattia attiva e soddisfa le seguenti condizioni: terapia corticosteroidea adeguata (più di due o quattro settimane di terapia corticosteroidea convenzionale o intolleranza a tale terapia) e/o

   • Uso di ≥ 1 agente immunosoppressore convenzionale (p. es., metotrexato, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina, micofenolato mofetile, IVIG, anti-TNF o rituximab) a una dose e durata ragionevoli (superiore a due o quattro settimane o intolleranza alla terapia);
   • Trattamento con IVIG o ciclofosfamide per due o quattro settimane.

6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sul sangue negativo 7 mesi prima della terapia di condizionamento di prova; tutti i pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 1 anno dopo la reinfusione di cellule CAR-T CNCT19. Il potenziale fertile, a giudizio dello sperimentatore, è biologicamente capace di dare alla luce un bambino vivo e sessualmente attivo. Pazienti di sesso femminile che non erano in età fertile (cioè soddisfacevano almeno 1 dei seguenti criteri):

   • Isterectomia o ovariectomia, o
   • Insufficienza ovarica confermata dal medico o postmenopausa confermata dal medico (cessazione delle mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi in ​​assenza di cause patologiche o fisiologiche).

7. Funzione organica adeguata secondo i seguenti criteri:

   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN);
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte ULN;
   • Bilirubina sierica totale ≤ 2 volte ULN a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert; possono essere inclusi i pazienti con sindrome di Gilbert che hanno bilirubina ≤ 3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN;
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (formula di Cockcroft e Gault). I pazienti con nefrite da lupus possono rilassare le condizioni in modo appropriato secondo il giudizio dello sperimentatore;
   • Deve avere una riserva polmonare minima e una saturazione di ossigeno > 91% in uno stato non ossigenato;
   • Conta linfocitaria > 0,4 ​​× 109/L.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con grave lupus attivo del sistema nervoso centrale (SNC), comprese convulsioni, psicosi, accidente cerebrovascolare o vasculite del sistema nervoso centrale che richiedono un intervento terapeutico entro 60 giorni dal basale;
2. Pazienti in dialisi;
3. Gravidanza o allattamento;
4. Concomitante infezione incontrollabile (ad esempio sepsi, batteriemia, fungemia, infezione polmonare incontrollata, ecc.);
5. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e positivo per gli anticorpi dell'epatite C (HCV), positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), positivo per la sifilide (TP);
6. Intervento chirurgico maggiore valutato come non idoneo dallo sperimentatore entro 4 settimane prima dello screening;

7. Il cuore del paziente soddisfa uno dei seguenti requisiti:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 45%;
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o malattia cardiaca attiva;
   • Aritmia grave che richiede trattamento (eccetto fibrillazione atriale, tachicardia parossistica sopraventricolare);
   • Intervallo QTc ≥ 450 ms per i maschi e ≥ 470 ms per le femmine (QTcB = QT/RR1/2);
   • Infarto miocardico, intervento chirurgico di bypass o intervento di stent nei 6 mesi precedenti lo studio;
   • Altre malattie cardiache che non sono adatte allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore;
8. Ha ricevuto il vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening.
9. Partecipazione ad altri studi clinici interventistici entro 3 mesi prima dell'infusione cellulare, trattamento con un farmaco sperimentale attivo o partecipazione intenzionale a un altro studio clinico o trattamento al di fuori di quello specificato dal protocollo durante il periodo di studio.
10. Pazienti con una storia di epilessia o altre malattie attive del sistema nervoso centrale;
11. Ipersensibilità nota agli ingredienti del preparato utilizzato nel test;
12. Precedente trattamento con cellule CAR-T.
13. Altre condizioni che lo sperimentatore considera inappropriate per la partecipazione a questo studio clinico.