Estudo clínico exploratório da terapia celular anti CD19 CNCT19 no tratamento de doenças autoimunes refratárias

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos inscritos ou seus representantes legais assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
2. faixa etária: 18 a 70 anos (incluindo 18 e 70 anos), masculino ou feminino;

3. Indivíduos com lúpus eritematoso sistêmico refratário (nefrite lúpica, trombocitopenia imune): Diagnosticado com lúpus eritematoso sistêmico de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR), acompanhado de nefrite lúpica (SLE-LN) ou trombocitopenia imune (SLE-ITP) e recebendo padrão tratamento;

   1. Indivíduos com lúpus eritematoso sistêmico refratário (nefrite lúpica): nefrite lúpica proliferativa de grau III ou IV ativa e confirmada por biópsia ou grau V simples isoladamente de acordo com os critérios ISN/RPS de 2003. Doença renal ativa foi definida como relação proteína:creatinina na urina > 1,0 ou proteinúria > 3,5 gramas/dia.
   2. Indivíduos com lúpus eritematoso sistêmico refratário (trombocitopenia): Pelo menos dois exames de sangue consecutivos de rotina mostraram que as plaquetas estavam abaixo de 50x109/L; A morfologia das células sanguíneas do esfregaço de sangue periférico era normal. O baço geralmente não está aumentado; As características morfológicas das células da medula óssea foram aumento megacariocítico ou normal, acompanhado de distúrbio de maturação. Contagem de plaquetas > 10 x10^9/L.

4. Indivíduos com vasculite associada a ANCA refratária: diagnóstico de glomerulonefrite (GN) ou vasculite por ANCA com base na definição de AAV da American Chapel Hill Consensus Conference de 2013;

   • VAA recidivante ou refratária que requer tratamento com ciclofosfamida ou rituximabe
   • VAA recém-diagnosticada ou recorrente - definida como acúmulo de pelo menos um órgão importante (por exemplo, rim, pulmão, coração) que requer terapia de indução com ciclofosfamida ou rituximabe;
   • Anti-PR3 ou anti-MPO positivo (atual ou histórico);

5. Indivíduos com dermatomiosite refratária: dermatomiosite refratária positiva para MDA5 é definida como doença ativa e atende às seguintes condições: terapia com corticosteroides adequada (mais de duas a quatro semanas de terapia com corticosteroides convencionais ou intolerância a tal terapia) e/ou

   • Uso de ≥ 1 agente imunossupressor convencional (por exemplo, metotrexato, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina, micofenolato mofetil, IVIG, anti-TNF ou rituximabe) em dose e duração razoáveis ​​(maior que duas a quatro semanas ou intolerância à terapia);
   • Tratamento com IVIG ou ciclofosfamida por duas a quatro semanas.

6. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo 7 meses antes da terapia de condicionamento experimental; quaisquer pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 1 ano após a reinfusão de células CAR-T CNCT19. O potencial reprodutivo, no julgamento do investigador, é biologicamente capaz de gerar um bebê vivo e sexualmente ativo. Pacientes do sexo feminino que não tinham potencial para engravidar (ou seja, atendiam a pelo menos 1 dos seguintes critérios):

   • Histerectomia ou ooforectomia, ou
   • Insuficiência ovariana clinicamente confirmada ou pós-menopausa clinicamente confirmada (cessação da menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos na ausência de causas patológicas ou fisiológicas).

7. Função adequada do órgão de acordo com os seguintes critérios:

   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN);
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes o LSN;
   • Bilirrubina sérica total ≤ 2 vezes o LSN, a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada; pacientes com síndrome de Gilbert que apresentam bilirrubina ≤ 3,0 vezes o LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 vezes o LSN podem ser incluídos;
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault). Pacientes com nefrite lúpica podem relaxar as condições adequadamente de acordo com o julgamento do investigador;
   • Deve ter reserva pulmonar mínima e saturação de oxigênio > 91% em estado não oxigenado;
   • Contagem de linfócitos > 0,4 ​​× 109/L.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com lúpus ativo grave do sistema nervoso central (SNC), incluindo convulsões, psicose, acidente vascular cerebral ou vasculite do SNC que requerem intervenção terapêutica dentro de 60 dias após o início do estudo;
2. Pacientes em diálise;
3. Gravidez ou lactação;
4. Infecção concomitante incontrolável (por exemplo, sepse, bacteremia, fungemia, infecção pulmonar não controlada, etc.);
5. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e anticorpo da hepatite C (HCV) positivo, anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo, sífilis (TP) positivo;
6. Cirurgia de grande porte avaliada como inadequada pelo investigador nas 4 semanas anteriores à triagem;

7. O coração do paciente atende a qualquer um dos seguintes:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 45%;
   • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou doença cardíaca ativa;
   • Arritmia grave que requer tratamento (exceto fibrilação atrial, taquicardia supraventricular paroxística);
   • intervalo QTc ≥ 450 ms para homens e ≥ 470 ms para mulheres (QTcB = QT/RR1/2);
   • Infarto do miocárdio, cirurgia de ponte de safena ou cirurgia de stent nos 6 meses anteriores ao estudo;
   • Outras doenças cardíacas que não são adequadas para o estudo a julgar pelo investigador;
8. Recebeu vacina viva 6 semanas antes da triagem.
9. Participação em outros estudos clínicos intervencionistas nos 3 meses anteriores à infusão celular, tratamento com medicamento experimental ativo ou participação intencional em outro ensaio clínico ou tratamento fora daquele especificado pelo protocolo durante todo o período do estudo.
10. Pacientes com história de epilepsia ou outras doenças ativas do sistema nervoso central;
11. Hipersensibilidade conhecida aos ingredientes da preparação utilizada no teste;
12. Tratamento prévio com células CAR-T.
13. Outras condições que o investigador considera inadequadas para participação neste ensaio clínico.