Eksplorativ klinisk undersøgelse af CNCT19 anti-CD19 celleterapi til behandling af refraktære autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

1. De tilmeldte forsøgspersoner eller deres juridiske repræsentanter underskrev en informeret samtykkeformular;
2. aldersgruppe: 18-70 år (inklusive 18 og 70 år), mand eller kvinde;

3. Personer med refraktær systemisk lupus erythematosus (lupus nefritis, immun trombocytopeni): Diagnosticeret med systemisk lupus erythematosus i henhold til American College of Rheumatology (ACR) kriterier, ledsaget af lupus nefritis (SLE-LN) eller immun trombocytopeni (SLE-LN) eller immun trombocytopeni behandling;

   1. Forsøgspersoner med refraktær systemisk lupus erythematosus (lupus nefritis): Aktiv og biopsi-bekræftet proliferativ lupus nefritis grad III eller IV eller simpel grad V alene ifølge 2003 ISN/RPS-kriterier. Aktiv nyresygdom blev defineret som et urinprotein: kreatininforhold > 1,0 eller proteinuri > 3,5 gram/dag.
   2. Forsøgspersoner med refraktær systemisk lupus erythematosus (trombocytopeni): Mindst to på hinanden følgende blodrutineundersøgelser viste, at blodpladerne var lavere end 50x109/l; Blodcellemorfologi af perifert blodudstrygning var normal. Milten er generelt ikke forstørret; De morfologiske karakteristika af knoglemarvsceller var megakaryocytisk stigning eller normal, ledsaget af modningsforstyrrelse. Blodpladeantal > 10 x 10^9 / L.

4. Forsøgspersoner med refraktær ANCA-associeret vaskulitis: diagnose af ANCA glomerulonephritis (GN) eller vaskulitis baseret på 2013 American Chapel Hill Consensus Conferences definition af AAV;

   • Tilbagefaldende eller refraktær AAV, der kræver behandling med cyclophosphamid eller rituximab
   • Nyligt diagnosticeret eller tilbagevendende AAV--, defineret som akkumulering af mindst ét ​​hovedorgan (f.eks. nyre, lunge, hjerte), der kræver induktionsterapi med cyclophosphamid eller rituximab;
   • Anti-PR3 eller anti-MPO positiv (aktuel eller historie);

5. Personer med refraktær dermatomyositis: Refraktær MDA5-positiv dermatomyositis er defineret som aktiv sygdom og opfylder følgende betingelser: adækvat kortikosteroidbehandling (mere end to til fire ugers konventionel kortikosteroidbehandling eller intolerance over for en sådan behandling) og/eller

   • Brug af ≥ 1 konventionelt immunsuppressivt middel (f.eks. methotrexat, azathioprin, tacrolimus, cyclosporin, mycophenolatmofetil, IVIG, anti-TNF eller rituximab) i en rimelig dosis og varighed (mere end to til fire uger eller intolerance over for behandling);
   • Behandling med IVIG eller cyclophosphamid i to til fire uger.

6. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest 7 måneder før forsøg med konditioneringsterapi; alle mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og i mindst 1 år efter reinfusion af CNCT19 CAR-T-celler. Det fødedygtige potentiale er efter efterforskerens vurdering biologisk i stand til at føde en levende baby og er seksuelt aktiv. Kvindelige patienter, der ikke var i den fødedygtige alder (dvs. opfyldte mindst 1 af følgende kriterier):

   • Hysterektomi eller oophorektomi, eller
   • Medicinsk bekræftet ovariesvigt, eller medicinsk bekræftet postmenopausal (ophør af menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder i fravær af patologiske eller fysiologiske årsager).

7. Tilstrækkelig organfunktion i henhold til følgende kriterier:

   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 gange øvre normalgrænse (ULN);
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 gange ULN;
   • Total serumbilirubin ≤ 2 gange ULN, medmindre patienten har dokumenteret Gilberts syndrom; patienter med Gilberts syndrom, som har bilirubin ≤ 3,0 gange ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 gange ULN kan inkluderes;
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN, eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft og Gault-formel), Patienter med lupus nefritis kan slappe af tilstandene på passende vis i henhold til investigatorens vurdering;
   • Skal have minimal pulmonal reserve og iltmætning > 91 % i en ikke-iltet tilstand;
   • Lymfocyttal > 0,4 ​​× 109/L.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med svær lupus fra det aktive centralnervesystem (CNS), inklusive krampeanfald, psykose, cerebrovaskulær ulykke eller CNS-vaskulitis, der kræver terapeutisk intervention inden for 60 dage efter baseline;
2. Dialysepatienter;
3. Graviditet eller amning;
4. Samtidig ukontrollerbar infektion (f.eks. sepsis, bakteriæmi, svampemi, ukontrolleret lungeinfektion osv.);
5. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv og hepatitis C (HCV) antistof positiv, human immundefekt virus (HIV) antistof positiv, syfilis (TP) positiv;
6. Større operation, der blev vurderet som uegnet af investigator inden for 4 uger før screening;

7. Patientens hjerte møder et af følgende:

   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45%;
   • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens eller aktiv hjertesygdom;
   • Alvorlig arytmi, der kræver behandling (undtagen atrieflimren, paroxysmal supraventrikulær takykardi);
   • QTc-interval ≥ 450 ms for mænd og ≥ 470 ms for kvinder (QTcB = QT/RR1/2);
   • Myokardieinfarkt, bypass-operation eller stentkirurgi inden for 6 måneder før undersøgelsen;
   • Andre hjertesygdomme, der ikke er egnede til undersøgelsen som vurderet af investigator;
8. Modtog levende vaccine inden for 6 uger før screening.
9. Deltagelse i andre interventionelle kliniske undersøgelser inden for 3 måneder før celleinfusion, behandling med et aktivt eksperimentelt lægemiddel eller bevidst deltagelse i et andet klinisk forsøg eller behandling uden for det, der er specificeret af protokollen i hele undersøgelsesperioden.
10. Patienter med epilepsi eller andre aktive sygdomme i centralnervesystemet;
11. Kendt overfølsomhed over for ingredienserne i præparatet anvendt i testen;
12. Forudgående behandling med CAR-T-celler.
13. Andre forhold, som investigator anser for upassende for deltagelse i dette kliniske forsøg.