Studie fáze Ⅰb autologní GC101 TIL injekce pro léčbu NSCLC (MIZAR-005)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) a byl schopen dodržet návštěvy a související postupy uvedené v protokolu;
• 2. věk ≥18 let a ≤70 let, bez ohledu na pohlaví;
• 3. Pacienti s neresekovatelným pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, kteří jsou pozitivní na řídící geny a selhali po cílené duální chemoterapii obsahující platinu;
• 4. TIL lze izolovat z chirurgicky resekovatelné oblasti nádoru: objem tkáně musí být >150 mm3 a léze nebyla lokálně ošetřena (jako je radioterapie, radiofrekvenční ablace, onkolytický virus atd.) nebo progredovala po lokální léčbě;
• 5. Stále existuje alespoň 1 měřitelná léze (podle kritérií RECIST1.1 [viz Příloha 4]) i po odběru vzorků TIL a resekci chirurgicky resekovatelné tkáně;
• 6. Stav výkonu ECOG 0-1;
• 7. Očekávaná doba přežití >3 měsíce;

• 8. Při dostatečné hematologii a funkci koncového orgánu, jak je definováno následujícími výsledky laboratorních testů, musí být výsledky testu dokončeny a vydány do 7 dnů před odběrem nádorové tkáně:

  • Bílé krvinky (WBC)≥2,5×10^9/L#
  • absolutní počet lymfocytů (ANC)≥1,5×10^9/l;
  • absolutní počet lymfocytů (ALC)≥0,7×10^9/l;
  • Krevní destičky≥100×10^9/L#
  • mezinárodní normalizovaný poměr#INR#<1,5xULN;
  • čas aktivovaného parciálního tromboplastinu#APTT#<1,5xULN;
  • Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (nebo 132,6 μmol/l) nebo kreatinin
  • Clearance≥60 ml/min
  • Analýza moči: bílkovina v moči méně než 2+ nebo bílkovina v moči za 24 hodin <1g;
  • alaninaminotransferáza (AST/SGOT) ≤3xULN;
  • alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤3xULN;
  • Celkový bilirubin (TBIL)≤1,5×ULN#
• 9. * Premenopauzální ženy, které nepodstoupily sterilizační operaci, musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od zahájení studijní léčby (preconditioning) do jednoho roku po infuzi buněk a těhotenský test v séru během období screeningu musí být negativní; *Muži, kteří nepodstoupili sterilizační operaci, musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od zahájení studijní léčby (preconditioning) až do jednoho roku po infuzi buněk;
• 10. Žádné absolutní nebo relativní kontraindikace pro operaci;
• 11. Jakékoli metody léčby melanomu, včetně radioterapie, chemoterapie, endokrinní terapie, cílené terapie, imunoterapie, embolizace nádorů nebo léčby tradiční čínskou medicínou/bylinnou medicínou s protinádorovými indikacemi, musí být ukončeny 28 dní před infuzí. Pokud byl v předchozí léčbě použit malomolekulární cílený lék, lze dobu vysazení zkrátit na 5 poločasů použitého léku;
• 12. Dobrá shoda a schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky dohody.

Kritéria vyloučení:

• 1. V předchozích 3 letech před obdobím screeningu bylo použito více než 5-liniové systémové terapie.
• 2. Účast na klinickém hodnocení jiného léčiva nebo biologické terapie nebo přijetí srovnatelné buněčné terapie během 28 dnů před infuzí;
• 3. Kombinace 2 nebo více maligních nádorů, s výjimkou: eradikovaných maligních nádorů, které byly neaktivní ≥ 5 let před vstupem do studie a mají minimální riziko recidivy; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní névus pihovitého névu bez známek recidivy onemocnění; adekvátně léčený karcinom in situ bez známek recidivy onemocnění;
• 4. obdržel živou atenuovanou vakcinaci po podepsání informovaného souhlasu nebo je naplánován na jeho podstoupení během studie;
• 5. se nezotavil z předchozího postupu nebo nežádoucí reakce související s léčbou na ≤ stupeň 1 nci ctcae 5,0 (s výjimkou toxicit, jako je alopecie atd., které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko);
• 6. Známá anamnéza alergie na streptomycin, ciprofloxacin nebo mikafungin nebo alergie na kteroukoli složku přípravku podávaného v infuzi;
• 7. Nekontrolovaná přidružená onemocnění, včetně mimo jiné nekontrolované arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmhg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmhg) i při standardní léčbě nebo jakékoli nestabilní kardiovaskulární onemocnění včetně tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie; newyorská srdeční asociace (městnavé srdeční selhání třídy III nebo iv nyha s ejekční frakcí < 50 %; nebo závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie, atrioventrikulární blokáda stupně ii-iii atd., vyžadující klinickou intervenci; výsledky EKG vykazující klinicky významné abnormality nebo qtcf ≥450 ms (pokud je první test abnormální, může být znovu testován s odstupem alespoň 5 minut dvakrát a kombinovaná hodnota/průměrná hodnota pro určení způsobilosti);
• 8. Pacienti s jícnovými nebo žaludečními varixy, kteří vyžadují okamžitou intervenci (např. tejpování nebo skleroterapie) nebo jsou na základě názoru zkoušejícího nebo konzultace s gastroenterologem nebo hepatologem považováni za vysoce rizikové z hlediska krvácení, mají průkaz portální hypertenze ( včetně splenomegalie detekované na zobrazovacím vyšetření), nebo mají v anamnéze krvácení z varixů, musí podstoupit endoskopické vyšetření do 3 měsíců před zařazením;
• 9. Nekontrolované metabolické poruchy, jako je diabetes mellitus, o kterém je známo, že je nekontrolovaný, nebo jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití;
• 10. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh třída b nebo závažnější cirhóza, selhání jater;
• 11. Komorbidita s jiným závažným organickým nebo psychiatrickým onemocněním;
• 12. mít aktivní systémovou infekci vyžadující léčbu pozitivními hemokulturami nebo zobrazovacími důkazy infekce, včetně aktivní tuberkulózy;
• 13. Být HIV pozitivní, mít pozitivní sérologický test na syfilis nebo mít klinicky aktivní hepatitidu a, b nebo c, včetně virových nosičů: Hepatitida b, s výjimkou těch, kteří jsou HBsAg pozitivní; hepatitida c, s výjimkou těch, kteří jsou HCVAb pozitivní;
• 14. Aktivní autoimunitní onemocnění, která stále vyžadují systémové steroidní hormony nebo jiné imunosupresivní léky během období screeningu (více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných hormonů);
• 15. Jakékoli nci ctcae5.0 imunitně podmíněný nežádoucí účinek (irae) stupeň ≥ 3 během jakéhokoli předchozího období užívání imunoterapie;
• 16. Anamnéza orgánového aloštěpu, alogenní transplantace kmenových buněk a renální substituční terapie; Historie alogenní terapie t-buněk a nk-buněk;
• 17. Plicní fibróza, intersticiální plicní onemocnění (v minulosti i v současnosti) a akutní plicní onemocnění; Pacienti s obstrukčním nebo restriktivním onemocněním plic s FEV1 (objem usilovného výdechu za 1 sekundu) funkce plic ≤70 %;
• 18. Klinicky nekontrolovatelné výpotky ve třetím prostoru, jako jsou pleurální a břišní výpotky, které nelze před zařazením kontrolovat drenáží nebo jinými prostředky;
• 19. Pacienti s klinicky symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (např. edém mozku, potřeba hormonální intervence nebo progrese mozkových metastáz). Pacienti s předchozí léčbou mozkových metastáz, jako je klinická stabilita (MRI), která byla zachována po dobu alespoň 2 měsíců a kteří přerušili systémovou hormonální terapii (dávka >10 mg/den prednison nebo jiný ekvipotentní hormon) po dobu > 4 týdnů, mohou být zahrnuta;
• 20. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
• 21. Pokud se vyšetřovatel domnívá, že jiné okolnosti nejsou pro zařazení vhodné.