Uno studio di fase Ⅰb sull'iniezione TIL autologa di GC101 per il trattamento del NSCLC (MIZAR-005)

Criterio di inclusione:

• 1. Firmato il modulo di consenso informato (ICF) e in grado di ottemperare alle visite e alle relative procedure previste dal protocollo;
• 2. Di età ≥ 18 anni e ≤ 70 anni, indipendentemente dal sesso;
• 3. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, ricorrente o metastatico non resecabile che sono positivi per i geni driver e hanno fallito dopo la duplice chemioterapia mirata e contenente platino;
• 4. I TIL possono essere isolati da una regione tumorale resecabile chirurgicamente: il volume del tessuto deve essere > 150 mm3 e la lesione non ha ricevuto trattamento locale (come radioterapia, ablazione con radiofrequenza, virus oncolitico, ecc.) o è progredita dopo il trattamento locale;
• 5. È ancora presente almeno 1 lesione misurabile (secondo i criteri RECIST1.1 [vedi Appendice 4]) anche dopo il campionamento TIL e la resezione del tessuto resecabile chirurgicamente;
• 6. Stato di prestazione ECOG 0-1;
• 7. Tempo di sopravvivenza previsto > 3 mesi;

• 8. Con sufficiente ematologia e funzionalità degli organi terminali come definito dai seguenti risultati dei test di laboratorio, i risultati dei test devono essere completati e rilasciati entro 7 giorni prima del prelievo del tessuto tumorale:

  • Globuli bianchi (WBC)≥2,5×10^9/L#
  • Conta assoluta dei linfociti (ANC) ≥1,5×10^9/L;
  • Conta assoluta dei linfociti (ALC)≥0,7×10^9/L;
  • Piastrine≥100×10^9/L#
  • Rapporto internazionale normalizzato#INR#≤1,5×ULN;
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata#APTT#≤1,5×ULN;
  • Creatinina sierica (Scr) ≤1,5 ​​mg/dl (o 132,6μmol/L) o Creatinina
  • Clearance≥60 ml/min
  • Analisi delle urine: proteine ​​nelle urine inferiori a 2+ o proteine ​​nelle urine delle 24 ore <1 g;
  • Alanina aminotransferasi (AST/SGOT) ≤3×ULN;
  • Alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
  • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN#
• 9. *Le donne in premenopausa che non sono state sottoposte a intervento chirurgico di sterilizzazione devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dall'inizio del trattamento in studio (precondizionamento) fino a un anno dopo l'infusione cellulare e il test di gravidanza sul siero durante il periodo di screening deve essere negativo; *Gli uomini che non sono stati sottoposti a intervento chirurgico di sterilizzazione devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dall'inizio del trattamento in studio (precondizionamento) fino a un anno dopo l'infusione cellulare;
• 10. Nessuna controindicazione assoluta o relativa all'intervento chirurgico;
• 11. Qualsiasi metodo di trattamento del melanoma, inclusi radioterapia, chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia, embolizzazione del tumore o trattamento di medicina tradizionale cinese/erboristeria con indicazioni antitumorali, deve essere interrotto 28 giorni prima dell'infusione. Se nel trattamento precedente è stato utilizzato un farmaco a bersaglio molecolare piccolo, il tempo di sospensione può essere ridotto a 5 emivite del farmaco utilizzato;
• 12. Buona conformità e capacità di aderire al piano della visita di studio e ad altri requisiti dell'accordo.

Criteri di esclusione:

• 1. Nei 3 anni precedenti il ​​periodo di screening era stata utilizzata più della terapia del sistema a 5 linee.
• 2. Partecipazione a uno studio clinico su un altro farmaco o terapia biologica o assunzione di una terapia cellulare comparabile entro 28 giorni prima dell'infusione;
• 3. Combinazione di 2 o più tumori maligni, ad eccezione di: Tumori maligni eradicati che sono rimasti inattivi per ≥ 5 anni prima dell'arruolamento nello studio e che presentano un rischio minimo di recidiva; cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o nevo maligno del nevo lentigginoso senza evidenza di recidiva della malattia; carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di recidiva della malattia;
• 4. Ha ricevuto il vaccino vivo attenuato dopo aver firmato il consenso informato o è previsto che lo riceva durante lo studio;
• 5. Non si è ripreso da una procedura precedente o da una reazione avversa correlata al trattamento di grado ≤ 1 nci ctcae 5.0 (ad eccezione di tossicità come alopecia, ecc., che a giudizio dello sperimentatore non comportano rischi per la sicurezza);
• 6. Anamnesi nota di allergia alla streptomicina, ciprofloxacina o micafungin o allergia a qualsiasi componente della formulazione del prodotto infuso;
• 7. Comorbilità non controllate incluse, ma non limitate a, ipertensione arteriosa non controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmhg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmhg) anche con trattamento standardizzato o qualsiasi malattia cardiovascolare instabile incluso attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, angina pectoris instabile nei 6 mesi precedenti l'arruolamento; associazione cardiaca di New York (insufficienza cardiaca congestizia di classe Nyha iii o iv con una frazione di eiezione <50%; o gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari, blocco atrioventricolare di grado ii-iii, ecc., che richiedono un intervento clinico; risultati dell'ecg mostrare anomalie clinicamente significative o un qtcf ≥450 ms (se il primo test è anormale, può essere ripetuto due volte a distanza di almeno 5 minuti e il risultato combinato/valore medio per determinare l'idoneità);
• 8. Pazienti con varici esofagee o gastriche che richiedono un intervento immediato (ad esempio, taping o scleroterapia) o che sono considerati ad alto rischio di sanguinamento in base all'opinione dello sperimentatore o alla consultazione con un gastroenterologo o epatologo, hanno evidenza di ipertensione portale ( inclusa la splenomegalia rilevata tramite imaging), o avere una precedente storia di sanguinamento da varici; devono essere stati sottoposti a valutazione endoscopica entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
• 9. Disordini metabolici incontrollati, come diabete mellito noto per essere incontrollato, o altre malattie sistemiche o d'organo non maligne o reazioni secondarie al cancro, e che possono portare a un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza;
• 10. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di classe Child-Pugh bo più grave, insufficienza epatica;
• 11. Comorbidità con altre gravi malattie organiche o psichiatriche;
• 12. Presentare un'infezione sistemica attiva che richiede un trattamento con emocolture positive o prove di imaging di infezione, inclusa ma non limitata alla tubercolosi attiva;
• 13. Essere sieropositivo, avere un test sierologico positivo per la sifilide o avere un'epatite clinicamente attiva a, b o c, compresi i portatori virali: epatite b, esclusi quelli che sono HBsAg-positivi; epatite c, esclusi coloro che sono HCVAb-positivi;
• 14. Malattie autoimmuni attive che richiedono ancora ormoni steroidei sistemici o altri farmaci immunosoppressori durante il periodo di screening (superiore a 10 mg/giorno di prednisone o dosi equivalenti di altri ormoni);
• 15. Qualsiasi nci ctcae5.0 effetto avverso immuno-correlato (irae) di grado ≥ 3 durante qualsiasi precedente periodo di somministrazione di immunoterapia;
• 16. Anamnesi di allotrapianto d'organo, trapianto allogenico di cellule staminali e terapia sostitutiva renale; Storia della terapia allogenica con cellule T e cellule nk;
• 17. Fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale (sia passata che attuale) e malattia polmonare acuta; Pazienti con malattia polmonare ostruttiva o restrittiva con FEV1 (volume espiratorio forzato in 1 secondo) della funzione polmonare ≤70%;
• 18. Versamenti del terzo spazio clinicamente incontrollabili, come versamenti pleurici e addominali che non possono essere controllati mediante drenaggio o altri mezzi prima dell'arruolamento;
• 19. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente sintomatiche (ad esempio, edema cerebrale, necessità di intervento ormonale o progressione delle metastasi cerebrali). I pazienti con precedente trattamento per metastasi cerebrali, come la stabilità clinica (MRI) mantenuta per almeno 2 mesi e che hanno interrotto la terapia ormonale sistemica (dose >10 mg/die di prednisone o altro ormone equipotente) per >4 settimane, possono essere incluso;
• 20. Donne in gravidanza o in allattamento;
• 21. Se lo sperimentatore ritiene che altre circostanze non siano adatte per l'arruolamento.