Un estudio de fase Ⅰb sobre la inyección autóloga de GC101 TIL para el tratamiento del NSCLC (MIZAR-005)

Criterios de inclusión:

• 1. Firmó el formulario de consentimiento informado (ICF) y pudo cumplir con las visitas y procedimientos relacionados especificados en el protocolo;
• 2. Edad ≥18 años y ≤70 años, independientemente del sexo;
• 3. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, recurrente o metastásico irresecable que son positivos para genes impulsores y han fracasado después de una quimioterapia dual dirigida y que contiene platino;
• 4. Los TIL se pueden aislar de una región tumoral resecable quirúrgicamente: el volumen de tejido debe ser> 150 mm3 y la lesión no ha recibido tratamiento local (como radioterapia, ablación por radiofrecuencia, virus oncolítico, etc.) ni ha progresado después del tratamiento local;
• 5. Todavía hay al menos 1 lesión mensurable (según los criterios RECIST1.1 [ver Apéndice 4]) incluso después del muestreo TIL y la resección de tejido quirúrgicamente resecable;
• 6. Estado funcional ECOG 0-1;
• 7. Tiempo de supervivencia esperado> 3 meses;

• 8. Con hematología y función de órganos terminales suficientes según lo definido por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, los resultados de las pruebas deben completarse y emitirse dentro de los 7 días anteriores a la recolección del tejido tumoral:

  • Glóbulos blancos (WBC) ≥2,5×10^9/L#
  • Recuento absoluto de linfocitos (RAN) ≥1,5×10^9/L;
  • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0,7×10^9/L;
  • Plaquetas≥100×10^9/L#
  • Ratio Normalizado Internacional#INR#≤1,5×ULN;
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada#TTPA#≤1,5×ULN;
  • Creatinina sérica (Scr)≤1,5 mg/dL (o 132,6 μmol/L) o creatinina
  • Aclaramiento≥60 ml/min
  • Análisis de orina: proteína en orina inferior a 2+, o proteína en orina de 24 horas <1 g;
  • Alanina aminotransferasa (AST/SGOT) ≤3×LSN;
  • Alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤3×LSN;
  • Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN#
• 9. * Las mujeres premenopáusicas que no se hayan sometido a una cirugía de esterilización deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces desde el inicio del tratamiento del estudio (preacondicionamiento) hasta un año después de la infusión de células, y la prueba de embarazo en suero durante el período de selección debe ser negativa; *Los hombres que no se hayan sometido a una cirugía de esterilización deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas eficaces desde el inicio del tratamiento del estudio (precondicionamiento) hasta un año después de la infusión de células;
• 10. Sin contraindicaciones absolutas o relativas para la cirugía;
• 11. Cualquier método de tratamiento del melanoma, incluida la radioterapia, la quimioterapia, la terapia endocrina, la terapia dirigida, la inmunoterapia, la embolización tumoral o el tratamiento con medicina tradicional china o hierbas medicinales con indicaciones antitumorales, debe suspenderse 28 días antes de la infusión. Si en el tratamiento anterior se utilizó un fármaco dirigido de pequeño peso molecular, el tiempo de retirada se puede acortar a 5 semividas del fármaco utilizado;
• 12. Buen cumplimiento y capacidad de cumplir con el plan de visitas de estudio y otros requisitos del acuerdo.

Criterio de exclusión:

• 1. Se había utilizado más de un sistema de terapia de 5 líneas en los 3 años anteriores al período de selección.
• 2. Participación en un ensayo clínico de otro medicamento o terapia biológica o recepción de una terapia celular comparable dentro de los 28 días anteriores a la infusión;
• 3. Combinación de 2 o más tumores malignos, excepto: Tumores malignos erradicados que han estado inactivos durante ≥5 años antes del ingreso al estudio y tienen un riesgo mínimo de recurrencia; cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o nevo maligno tipo peca sin evidencia de recurrencia de la enfermedad; carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia de la enfermedad;
• 4.Ha recibido vacunación viva atenuada después de firmar el consentimiento informado o está programado para recibirla durante el estudio;
• 5. No se ha recuperado de un procedimiento anterior o de una reacción adversa relacionada con el tratamiento a ≤ grado 1 nci ctcae 5.0 (excepto toxicidades como alopecia, etc., que a juicio del investigador no representan ningún riesgo de seguridad);
• 6. Historia conocida de alergia a la estreptomicina, ciprofloxacina o micafungina o alergia a cualquier componente de la formulación del producto infundido;
• 7. Comorbilidades no controladas que incluyen, entre otras, hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmhg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmhg) incluso con tratamiento estandarizado o cualquier enfermedad cardiovascular inestable, incluido ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; asociación cardíaca de nueva york (insuficiencia cardíaca congestiva de clase iii o iv de nyha con una fracción de eyección <50%; o anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares, bloqueo auriculoventricular de grado ii-iii, etc., que requieren intervención clínica; resultados de ECG mostrar anomalías clínicamente significativas o un qtcf ≥450 ms (si la primera prueba es anormal, se puede volver a realizar la prueba dos veces con al menos 5 minutos de diferencia y el resultado combinado/valor medio para determinar la elegibilidad);
• 8. Los pacientes con várices esofágicas o gástricas que requieren intervención inmediata (p. ej., vendaje o escleroterapia) o que se consideran de alto riesgo de hemorragia según la opinión del investigador o la consulta con un gastroenterólogo o hepatólogo, tienen evidencia de hipertensión portal ( incluida la esplenomegalia detectada en las imágenes), o tener antecedentes de sangrado por várices debe haberse sometido a una evaluación endoscópica dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
• 9. Trastornos metabólicos no controlados, como diabetes mellitus que se sabe que no está controlada, u otros órganos no malignos o enfermedades sistémicas o reacciones secundarias al cáncer, y que pueden conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia;
• 10. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o clase b de Child-Pugh o cirrosis más grave, insuficiencia hepática;
• 11. Comorbilidad con otra enfermedad orgánica o psiquiátrica grave;
• 12.Tiene una infección sistémica activa que requiere tratamiento con hemocultivos positivos o pruebas de imagen de infección, incluida, entre otras, la tuberculosis activa;
• 13. Ser VIH positivo, tener una prueba serológica positiva para sífilis o tener hepatitis a, b o c clínicamente activa, incluidos los portadores virales: Hepatitis b, excluidos aquellos que son HBsAg positivos; hepatitis c, excluidos aquellos que son positivos para HCVAb;
• 14. Enfermedades autoinmunes activas que aún requieren hormonas esteroides sistémicas u otros fármacos inmunosupresores durante el período de detección (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otras hormonas);
• 15. Cualquier nci ctcae5.0 efecto adverso relacionado con el sistema inmunitario (irae) grado ≥ 3 durante cualquier período anterior de recepción de inmunoterapia;
• 16. Historial de aloinjerto de órganos, alotrasplante de células madre y terapia de reemplazo renal; Historia de la terapia alogénica con células T y células nk;
• 17. Fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial (tanto histórica como actual) y enfermedad pulmonar aguda; Pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva con FEV1 (volumen espiratorio forzado en 1 segundo) de función pulmonar ≤70%;
• 18. Derrames del tercer espacio clínicamente incontrolables, como derrames pleurales y abdominales que no pueden controlarse mediante drenaje u otros medios antes de la inscripción;
• 19. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central clínicamente sintomáticas (p. ej., edema cerebral, necesidad de intervención hormonal o progresión de metástasis cerebrales). Los pacientes con tratamiento previo para metástasis cerebrales, como estabilidad clínica (MRI) que se haya mantenido durante al menos 2 meses y que hayan interrumpido la terapia hormonal sistémica (dosis >10 mg/día de prednisona u otra hormona equipotente) durante >4 semanas, pueden ser incluido;
• 20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• 21. Si el investigador cree que otras circunstancias no son adecuadas para la inscripción.