Eine Phase-Ⅰb-Studie zur autologen GC101-TIL-Injektion zur Behandlung von NSCLC (MIZAR-005)

Einschlusskriterien:

• 1. das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung (ICF) unterschrieben hat und in der Lage ist, die im Protokoll festgelegten Besuche und zugehörigen Verfahren einzuhalten;
• 2. Im Alter von ≥18 Jahren und ≤70 Jahren, unabhängig vom Geschlecht;
• 3. Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs, die positiv auf Treibergene sind und nach gezielter und platinhaltiger dualer Chemotherapie versagt haben;
• 4. TILs können aus einer chirurgisch resezierbaren Tumorregion isoliert werden: Das Gewebevolumen muss > 150 mm3 sein und die Läsion wurde nicht lokal behandelt (z. B. Strahlentherapie, Hochfrequenzablation, onkolytischer Virus usw.) oder ist nach lokaler Behandlung fortgeschritten;
• 5. Es gibt immer noch mindestens 1 messbare Läsion (gemäß RECIST1.1-Kriterien [siehe Anhang 4]), auch nach TIL-Probenahme und Resektion von chirurgisch resezierbarem Gewebe;
• 6. ECOG-Leistungsstatus 0-1;
• 7. Erwartete Überlebenszeit >3 Monate;

• 8. Bei ausreichender Hämatologie und Endorganfunktion gemäß den folgenden Labortestergebnissen müssen die Testergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der Entnahme des Tumorgewebes abgeschlossen und ausgegeben werden:

  • Weiße Blutkörperchen (WBC)≥2,5×10^9/L#
  • Absolute Lymphozytenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
  • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,7×10^9/L;
  • Thrombozyten≥100×10^9/L#
  • International Normalized Ratio#INR#≤1,5×ULN;
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit#APTT#≤1,5×ULN;
  • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (oder 132,6μmol/L) oder Kreatinin
  • Clearance≥60 ml/min
  • Urinanalyse: Urinprotein weniger als 2+ oder 24-Stunden-Urinprotein <1 g;
  • Alaninaminotransferase (AST/SGOT) ≤3×ULN;
  • Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
  • Gesamtbilirubin (TBIL)≤1,5×ULN#
• 9. * Prämenopausale Frauen, die sich keiner Sterilisationsoperation unterzogen haben, müssen der Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen vom Beginn der Studienbehandlung (Vorkonditionierung) bis zu einem Jahr nach der Zellinfusion zustimmen, und der Serumschwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums muss negativ sein; *Männer, die sich keiner Sterilisationsoperation unterzogen haben, müssen zustimmen, vom Beginn der Studienbehandlung (Vorkonditionierung) bis ein Jahr nach der Zellinfusion wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden;
• 10. Keine absoluten oder relativen Kontraindikationen für eine Operation;
• 11. Alle Methoden zur Melanombehandlung, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, Tumorembolisierung oder Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin/Kräutermedizin mit Antitumor-Indikationen, müssen 28 Tage vor der Infusion abgebrochen werden. Wenn in der vorherigen Behandlung ein niedermolekulares, zielgerichtetes Arzneimittel verwendet wurde, kann die Entzugszeit auf 5 Halbwertszeiten des verwendeten Arzneimittels verkürzt werden;
• 12. Gute Compliance und Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Vereinbarungsanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• 1. In den letzten 3 Jahren vor dem Screening-Zeitraum wurde mehr als eine 5-Linien-Systemtherapie angewendet.
• 2. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem anderen Arzneimittel oder einer biologischen Therapie oder Erhalt einer vergleichbaren Zelltherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Infusion;
• 3. Kombination von 2 oder mehr bösartigen Tumoren, außer: Eradizierte bösartige Tumoren, die vor Studienbeginn ≥ 5 Jahre inaktiv waren und bei denen das Risiko eines erneuten Auftretens minimal ist; angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartiger Nävus oder sommersprossiger Nävus ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit; adäquat behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit;
• 4. Hat nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine abgeschwächte Lebendimpfung erhalten oder soll diese während der Studie erhalten;
• 5. Hat sich nicht von einem früheren Eingriff oder einer behandlungsbedingten Nebenwirkung von ≤ Grad 1 nci ctcae 5,0 erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie usw., die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen);
• 6. Bekannte Allergie gegen Streptomycin, Ciprofloxacin oder Micafungin in der Vorgeschichte oder Allergie gegen einen Bestandteil der infundierten Produktformulierung;
• 7. Unkontrollierte Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmhg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmhg), auch bei standardisierter Behandlung oder jede instabile Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, zerebrovaskulärer Unfall, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; New York Heart Association (Nyha-Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV mit einer Ejektionsfraktion <50 %; oder schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, atrioventrikulärer Block Grad II-III usw., die einen klinischen Eingriff erfordern; EKG-Ergebnisse klinisch signifikante Anomalien oder einen qtcf ≥450 ms aufweisen (wenn der erste Test abnormal ist, kann er im Abstand von mindestens 5 Minuten zweimal erneut getestet werden und das kombinierte Ergebnis/der Mittelwert zur Bestimmung der Eignung herangezogen werden);
• 8. Patienten mit Ösophagus- oder Magenvarizen, die einen sofortigen Eingriff erfordern (z. B. Taping oder Sklerotherapie) oder bei denen aufgrund der Meinung des Prüfarztes oder der Konsultation eines Gastroenterologen oder Hepatologen davon ausgegangen wird, dass sie einem hohen Blutungsrisiko ausgesetzt sind, weisen Anzeichen einer portalen Hypertonie auf ( einschließlich Splenomegalie, die in der Bildgebung erkannt wurde) oder in der Vorgeschichte Varizenblutungen hatten, müssen innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung einer endoskopischen Untersuchung unterzogen worden sein;
• 9. Unkontrollierte Stoffwechselstörungen, wie bekanntermaßen unkontrollierter Diabetes mellitus, oder andere nicht bösartige Organ- oder Systemerkrankungen oder Sekundärreaktionen auf Krebs, die zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Überlebensbewertung führen können;
• 10. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh-Klasse B oder schwerere Zirrhose, Leberversagen;
• 11. Komorbidität mit anderen schweren organischen oder psychiatrischen Erkrankungen;
• 12. eine aktive systemische Infektion haben, die eine Behandlung mit positiven Blutkulturen oder bildgebenden Nachweisen einer Infektion erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Tuberkulose;
• 13. Seien Sie HIV-positiv, haben Sie einen positiven serologischen Test auf Syphilis oder haben Sie eine klinisch aktive Hepatitis A, B oder C, einschließlich Virusträger: Hepatitis B, ausgenommen diejenigen, die HBsAg-positiv sind; Hepatitis C, ausgenommen diejenigen, die HCVAb-positiv sind;
• 14. Aktive Autoimmunerkrankungen, die während des Screeningzeitraums immer noch systemische Steroidhormone oder andere Immunsuppressiva erfordern (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Hormone);
• 15. Alle nci ctcae5.0 immunvermittelte unerwünschte Wirkung (irae) Grad ≥ 3 während eines früheren Zeitraums der Immuntherapie;
• 16. Vorgeschichte von Organ-Allotransplantaten, allogener Stammzelltransplantation und Nierenersatztherapie; Geschichte der allogenen T-Zell- und NK-Zelltherapie;
• 17. Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung (sowohl in der Vergangenheit als auch aktuell) und akute Lungenerkrankung; Patienten mit obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankung mit FEV1 (forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde) einer Lungenfunktion ≤70 %;
• 18. Klinisch unkontrollierbare Ergüsse im dritten Raum, wie z. B. Pleura- und Bauchergüsse, die vor der Einschreibung nicht durch Drainage oder andere Mittel kontrolliert werden können;
• 19. Patienten mit klinisch symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (z. B. Hirnödem, Notwendigkeit einer hormonellen Intervention oder Fortschreiten von Hirnmetastasen). Bei Patienten mit vorheriger Behandlung von Hirnmetastasen, wie z. B. klinischer Stabilität (MRT), die für mindestens 2 Monate aufrechterhalten wurde und die die systemische Hormontherapie (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder ein anderes äquipotentes Hormon) für > 4 Wochen abgesetzt haben, kann dies der Fall sein inbegriffen;
• 20. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• 21. Wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass andere Umstände für eine Einschreibung nicht geeignet sind.