Studie Lung Immune Challenge

Pozadí Naše počáteční imunitní odpověď na respirační virové infekce je klíčem k určení, jaký druh klinického výsledku zažíváme. Pandemie COVID-19 zdůrazňuje klíčový význam důkladného porozumění těmto imunitním mechanismům.

Lidé s chronickými plicními onemocněními, jako je astma, často pociťují závažnější a déletrvající příznaky v reakci na vnější spouštěče. To může být způsobeno probíhajícím zánětem v jejich dýchacích cestách a plicích. Zvířecí a buněčné modely selhávají při přesné rekapitulaci nemoci, což omezuje její užitečnost při vývoji nových léčebných postupů.

Observační studie astmatických záchvatů na lidech mohou být užitečné, ale mají několik matoucích faktorů, které významně ovlivňují hodnocené výsledky. Jedním problémem může být například významná variabilita v čase mezi expozicí patogenu do okamžiku, kdy se dostanou do nemocnice.

Jednou z důležitých metod pro pochopení mechanismů zánětu u lidí je provádět kontrolovanou a pečlivou expozici zánětlivému stimulu, aby bylo možné posoudit, proč a jak dochází k rozdílům mezi jednotlivci. To je již potvrzeno studiemi živých virových infekcí – tyto studie jsou však technicky obtížné, náročné na zdroje, mohou se účastníci cítit po několik dní špatně a mohou pro ně být nepohodlné kvůli potřebě dlouhé karantény.

Alternativním přístupem ke studiu první linie imunitní obrany (neboli „vrozené imunity“) je použití napodobeniny viru, který se váže na stejné receptory jako respirační viry, jako je chřipka a SARS-CoV-2. Studijní tým již provedl a zveřejnil tento výzkum pomocí nosního spreje se syntetickou sloučeninou nazvanou Resiquimod (R848). Vyvolává zánětlivou reakci s uvolňováním molekul, jako jsou interferony a cytokiny, v nose velmi podobným způsobem, jaký vidíme u živých virových infekcí. Tento přístup byl použit k prokázání rozdílů v imunitních odpovědích mezi zdravými jedinci a lidmi s astmatem.

Existují však důležité rozdíly mezi tím, jak mohou nos a plíce reagovat na zánětlivý podnět. To je způsobeno mnoha důvody, včetně rozdílů v typech buněk přítomných mezi horními a dolními dýchacími cestami, což je zvláště případ lidí, kteří mají onemocnění dýchacích cest, jako je astma.

Model plicní výzvy Model plicní imunitní výzvy využívající Resiquimod by proto představoval důležitý přístup ke studiu rozdílů ve vrozených imunitních reakcích mezi jednotlivci, umožnil by pochopit, které buňky jsou zodpovědné za řízení zánětu, a má potenciál být platformou pro testování nových anti- - zánětlivé terapie.

Prvním krokem tohoto přístupu a zaměřením současné studie je definovat, jaká dávka je nejvhodnější pro vyvolání vhodné vrozené imunitní odpovědi, přičemž je také klinicky tolerovatelná pro dobrovolníky. Dávka již byla stanovena v dýchacím traktu pomocí nosní stimulace, takže je to velmi dobrý výchozí bod při navrhování současné studie. Počáteční dávka pro plicní provokaci bude 100krát nižší než u nazální provokace, a proto se nepředpokládá, že by vyvolala imunitní odpověď. Následující dávky pak budou eskalovány a dosáhnou maximální dávky, která již byla podána intranazální cestou v klinických studiích.

Identifikace, zda byla vytvořena vhodná imunitní odpověď, bude provedena měřením zánětlivé molekuly CXCL10. Víme, že CXCL10 je vynikající biomarker pro imunitní aktivaci, protože se zvyšuje po nazální provokaci Resiquimodem, stejně jako po přirozených virových infekcích. Změříme CXCL10 v krvi a v plicích analýzou vzorků sputa.

Návrh dávkové kohorty se 6 účastníky v každé dávkové kohortě a 4 účastníky, kteří byli randomizováni k Resiquimodu, zatímco 2 účastníci byli randomizováni na fyziologický roztok, je založen na již publikované studii AstraZeneca s podobnou sloučeninou používanou pro inhalační provokaci. To umožní přesné srovnání reakcí mezi fyziologickým roztokem a aktivními skupinami.

Důležitým aspektem této studie je zajistit, aby byla pro dobrovolníky klinicky tolerovatelná. V PIS budou informováni, že se u nich mohou objevit příznaky podobné chřipce, protože účelem studie je napodobit chřipku, a proto mohou mít přechodný zánět a příznaky nachlazení. Aby byla zajištěna jejich bezpečnost - jejich symptomy, fyziologická pozorování a funkce dýchacích cest budou pečlivě sledovány po dobu prvních 24 hodin studie přímo ve výzkumném zařízení s přístupem k plným zdrojům zdravotní péče a personálu. Jedinci s astmatem podstoupí inhalační stimulaci až poté, co bude u zdravých účastníků stanovena vhodná dávka.