Studio sulla sfida immunitaria polmonare

Background La nostra risposta immunitaria iniziale alle infezioni virali respiratorie è fondamentale per determinare il tipo di risultato clinico che sperimentiamo. La pandemia di COVID-19 evidenzia l’importanza fondamentale di acquisire una conoscenza approfondita di questi meccanismi immunitari.

Le persone con patologie polmonari croniche come l’asma spesso sperimentano sintomi più gravi e prolungati in risposta a fattori esterni. Ciò può essere dovuto all’infiammazione in corso nelle vie aeree e nei polmoni. I modelli animali e cellulari non riescono a ricapitolare accuratamente la malattia, il che ne limita l’utilità nello sviluppo di nuovi trattamenti.

Gli studi osservazionali sugli attacchi di asma sull’uomo possono essere utili ma presentano diversi fattori confondenti, che influenzano in modo significativo i risultati da valutare. Ad esempio, un problema potrebbe essere la significativa variabilità nel tempo tra l’esposizione a un agente patogeno e il momento in cui si presenta in ospedale.

Un metodo importante per comprendere i meccanismi dell’infiammazione negli esseri umani consiste nell’eseguire un’esposizione controllata e attenta a uno stimolo infiammatorio per valutare perché e come si verificano le differenze tra gli individui. Ciò è già stato stabilito utilizzando studi sulle infezioni virali vive, tuttavia questi studi sono tecnicamente difficili, richiedono molte risorse, possono far sentire i partecipanti indisposti per diversi giorni e possono essere scomodi per loro a causa della necessità di una quarantena prolungata.

Un approccio alternativo per studiare la prima linea di difesa immunitaria (o “immunità innata”) consiste nell’utilizzare un virus che si lega agli stessi recettori dei virus respiratori come l’influenza e la SARS-CoV-2. Il gruppo di studio ha già stabilito e pubblicato questa ricerca utilizzando uno spray nasale con un composto sintetico chiamato Resiquimod (R848). Genera una risposta infiammatoria con il rilascio di molecole come interferoni e citochine nel naso in modo molto simile a quello che vediamo nelle infezioni virali vive. Questo approccio è stato utilizzato per dimostrare le differenze nelle risposte immunitarie tra individui sani e persone con asma.

Tuttavia, esistono importanti differenze tra il modo in cui il naso e i polmoni possono rispondere a uno stimolo infiammatorio. Ciò è dovuto a molte ragioni, tra cui le differenze nei tipi di cellule presenti tra le vie aeree superiori e inferiori, che è particolarmente vero nelle persone che soffrono di malattie delle vie aeree come l’asma.

Modello di sfida immunitaria polmonare Un modello di sfida immunitaria polmonare che utilizzi Resiquimod rappresenterebbe quindi un approccio importante per studiare le differenze nelle risposte immunitarie innate tra gli individui, consentirebbe di comprendere quali cellule sono responsabili dell'infiammazione e potrebbe potenzialmente essere una piattaforma per testare nuovi anti-infiammatori. -terapie infiammatorie.

Il primo passo di questo approccio e il focus del presente studio è definire quale dose sia la più adatta per generare una risposta immunitaria innata appropriata, pur essendo clinicamente tollerabile per i volontari. La dose è già stata stabilita nel tratto respiratorio utilizzando la stimolazione nasale, quindi questo è un ottimo punto di partenza per la progettazione dello studio attuale. La dose iniziale per il test polmonare sarà 100 volte inferiore rispetto a quella del test nasale e pertanto non si prevede che generi una risposta immunitaria. Le dosi successive verranno quindi aumentate e raggiungeranno una dose massima che è già stata somministrata per via intranasale negli studi clinici.

L'identificazione se è stata generata una risposta immunitaria appropriata verrà effettuata misurando la molecola infiammatoria CXCL10. Sappiamo che CXCL10 è un eccellente biomarcatore per l'attivazione immunitaria poiché aumenta dopo l'esposizione nasale con Resiquimod, nonché dopo infezioni virali naturali. Misureremo CXCL10 nel sangue e nei polmoni analizzando campioni di espettorato.

Il disegno della coorte di dose con 6 partecipanti in ciascuna coorte di dose e 4 partecipanti randomizzati a Resiquimod, mentre 2 partecipanti randomizzati a soluzione salina si basa su uno studio AstraZeneca già pubblicato su un composto simile utilizzato per il test inalatorio. Ciò consentirà un confronto accurato delle risposte tra i gruppi salini e quelli attivi.

Un aspetto importante di questo studio è garantire che sia clinicamente tollerabile per i volontari. Saranno stati informati nel PIS che potrebbero manifestare sintomi simil-influenzali poiché lo scopo dello studio è simulare l'influenza e pertanto potrebbero avere infiammazioni transitorie e sintomi del raffreddore. Per garantire la loro sicurezza, i loro sintomi, le osservazioni fisiologiche e la funzione delle vie aeree saranno attentamente monitorati per le prime 24 ore dello studio direttamente all'interno della struttura di ricerca con accesso a risorse e personale sanitario completo. Gli individui con asma saranno sottoposti al test per via inalatoria solo una volta stabilita una dose appropriata nei partecipanti sani.