Lungeimmunudfordringsundersøgelse

Baggrund Vores første immunrespons på luftvejsvirusinfektioner er nøglen til at bestemme, hvilken slags klinisk resultat vi oplever. COVID-19-pandemien fremhæver vigtigheden af ​​at få en grundig forståelse af disse immunmekanismer.

Mennesker med kroniske lungesygdomme som astma oplever ofte mere alvorlige og langvarige symptomer som reaktion på eksterne triggere. Dette kan skyldes vedvarende betændelse i deres luftveje og lunger. Dyre- og cellemodeller formår ikke nøjagtigt at rekapitulere sygdommen, hvilket begrænser dens anvendelighed til at udvikle nye behandlinger.

Observationelle menneskelige undersøgelser af astmaanfald kan være nyttige, men har flere forvirrende faktorer, som i væsentlig grad påvirker de resultater, der vurderes. Et problem kan f.eks. være den betydelige variation i tid mellem eksponering for et patogen til det punkt, hvor de præsenteres på hospitalet.

En vigtig metode til at forstå mekanismer for inflammation hos mennesker er at udføre kontrolleret og omhyggelig eksponering for en inflammatorisk stimulus for at vurdere, hvorfor og hvordan forskelle opstår mellem individer. Dette er allerede etableret ved hjælp af undersøgelser af levende virusinfektioner - dog er disse undersøgelser teknisk vanskelige, ressourcekrævende, kan få deltagerne til at føle sig utilpas i flere dage og kan være ubelejlige for dem på grund af behovet for forlænget karantæne.

En alternativ tilgang til at studere den første linje af immunforsvar (eller "medfødt immunitet") er at bruge en efterligning af en virus, der binder til de samme receptorer som luftvejsvira såsom influenza og SARS-CoV-2. Undersøgelsesholdet har allerede etableret og offentliggjort denne forskning ved hjælp af en næsespray med en syntetisk forbindelse kaldet Resiquimod (R848). Det genererer en inflammatorisk respons med frigivelsen af ​​molekyler såsom interferoner og cytokiner i næsen på en meget lignende måde, som vi ser med levende virusinfektioner. Denne tilgang er blevet brugt til at påvise forskelle i immunresponser mellem raske personer og personer med astma.

Der er dog vigtige forskelle mellem, hvordan næse og lunger kan reagere på en inflammatorisk stimulus. Dette skyldes mange årsager, herunder forskelle i de typer af celler, der er til stede mellem de øvre og nedre luftveje, hvilket især er tilfældet hos mennesker, der har luftvejssygdomme såsom astma.

Lungeudfordringsmodel En lungeimmunudfordringsmodel, der anvender Resiquimod, ville derfor repræsentere en vigtig tilgang til at studere forskelle i medfødte immunresponser mellem individer, muliggøre en forståelse af, hvilke celler der er ansvarlige for at drive inflammation, og have potentialet til at være en platform for at teste nye antistoffer. -inflammatoriske behandlinger.

Det første trin i denne tilgang og fokus for den aktuelle undersøgelse er at definere, hvilken dosis der er den mest egnede til at generere en passende medfødt immunrespons, samtidig med at den også er klinisk tolerabel for frivillige. Dosis er allerede fastlagt i luftvejene ved hjælp af nasal challenge, så dette er et meget godt udgangspunkt, når man skal designe det aktuelle studie. Startdosis for lungeprovokation vil være 100 gange lavere end ved nasal provokation, og det forventes derfor ikke at generere et immunrespons. De efterfølgende doser vil derefter blive eskaleret og nå en maksimal dosis, der allerede er blevet administreret via den intranasale vej i kliniske forsøg.

Identifikation af, om et passende immunrespons er blevet genereret, vil ske ved at måle det inflammatoriske molekyle CXCL10. Vi ved, at CXCL10 er en fremragende biomarkør for immunaktivering, da den øges efter nasal udfordring med Resiquimod, såvel som efter naturlige virusinfektioner. Vi vil måle CXCL10 i blodet og i lungerne ved at analysere sputumprøver.

Dosiskohortedesignet med 6 deltagere i hver dosiskohorte og 4 deltagere, der randomiseres til Resiquimod, mens 2 deltagere randomiseres til saltvand er baseret på et allerede offentliggjort AstraZeneca-forsøg med en lignende forbindelse, der blev brugt til inhaleret udfordring. Dette vil muliggøre en nøjagtig sammenligning af reaktioner mellem saltvand og aktive grupper.

Et vigtigt aspekt af denne undersøgelse er at sikre, at den er klinisk tolerabel for frivillige. De vil i PIS være blevet informeret om, at de kan opleve influenzalignende symptomer, da formålet med undersøgelsen er at efterligne influenza, og derfor kan de have forbigående betændelse og forkølelsessymptomer. For at sikre deres sikkerhed - vil deres symptomer, fysiologiske observationer og luftvejsfunktion blive overvåget nøje i de første 24 timer af undersøgelsen direkte inden for forskningsfaciliteten med adgang til fulde sundhedsressourcer og personale. Personer med astma vil kun gennemgå inhalationsbesvær, når en passende dosis er blevet etableret hos raske deltagere.