Lung Immune Challenge Study

Tausta Alkuperäinen immuunivastemme hengitysteiden virusinfektioille on avainasemassa määritettäessä, millaisia ​​kliinisiä tuloksia koemme. COVID-19-pandemia korostaa näiden immuunimekanismien perusteellisen ymmärtämisen tärkeyttä.

Ihmiset, joilla on krooninen keuhkosairaus, kuten astma, kokevat usein vakavampia ja pitkittyneitä oireita vastauksena ulkoisiin laukaisimiin. Tämä voi johtua jatkuvasta tulehduksesta hengitysteissä ja keuhkoissa. Eläin- ja solumallit eivät pysty kuvaamaan tautia tarkasti, mikä rajoittaa sen käyttökelpoisuutta uusien hoitojen kehittämisessä.

Ihmisillä tehdyt astmakohtausten havainnointitutkimukset voivat olla hyödyllisiä, mutta niissä on useita hämmentäviä tekijöitä, jotka vaikuttavat merkittävästi arvioitaviin tuloksiin. Yksi ongelma voi olla esimerkiksi merkittävä vaihtelu taudinaiheuttajalle altistumisen ja sairaalaan saapumisen välillä.

Yksi tärkeä menetelmä ihmisten tulehduksen mekanismien ymmärtämiseksi on suorittaa kontrolloitu ja huolellinen altistuminen tulehdukselliselle ärsykkeelle sen arvioimiseksi, miksi ja miten yksilöiden välillä ilmenee eroja. Tämä on jo vahvistettu elävien virusinfektiotutkimuksilla - nämä tutkimukset ovat kuitenkin teknisesti vaikeita, resursseja vaativia, voivat saada osallistujat tuntemaan olonsa huonoksi useiksi päiviksi ja voivat olla heille haitallisia pitkittyneen karanteenin vuoksi.

Vaihtoehtoinen lähestymistapa immuunipuolustuksen (tai "luonnollisen immuniteetin") ensimmäisen linjan tutkimiseen on käyttää viruksen jäljitelmää, joka sitoutuu samoihin reseptoreihin kuin hengitystievirukset, kuten influenssa ja SARS-CoV-2. Tutkimusryhmä on jo perustanut ja julkaissut tämän tutkimuksen käyttämällä nenäsumutetta, jossa on synteettistä yhdistettä nimeltä Resiquimod (R848). Se synnyttää tulehdusreaktion vapauttamalla molekyylejä, kuten interferoneja ja sytokiineja nenään, hyvin samalla tavalla kuin elävien virusinfektioiden yhteydessä. Tätä lähestymistapaa on käytetty osoittamaan eroja immuunivasteissa terveiden yksilöiden ja astmaa sairastavien ihmisten välillä.

On kuitenkin merkittäviä eroja sen välillä, kuinka nenä ja keuhkot voivat reagoida tulehdukselliseen ärsykkeeseen. Tämä johtuu monista syistä, mukaan lukien erot solutyypeissä ylempien ja alempien hengitysteiden välillä, mikä koskee erityisesti ihmisiä, joilla on hengitystiesairauksia, kuten astma.

Lung Challenge Model Resiquimodia käyttävä keuhkojen immuunivastemalli olisi siksi tärkeä lähestymistapa yksilöiden synnynnäisten immuunivasteiden erojen tutkimiseen, mahdollistaisi sen ymmärtämisen, mitkä solut ovat vastuussa tulehduksen aiheuttamisesta, ja se voisi toimia alustana uusien anti-lääkkeiden testaamiseen. - tulehdushoidot.

Tämän lähestymistavan ensimmäinen askel ja tämän tutkimuksen painopiste on määrittää, mikä annos on sopivin synnyttämään sopiva synnynnäinen immuunivaste, samalla kun se on kliinisesti siedettävä vapaaehtoisille. Annos on jo vahvistettu hengitysteissä nenäaltistuksen avulla, joten tämä on erittäin hyvä lähtökohta tämän tutkimuksen suunnittelussa. Keuhkoaltistuksen aloitusannos on 100 kertaa pienempi kuin nenäaltistuksessa, joten sen ei odoteta synnyttävän immuunivastetta. Seuraavat annokset suurennetaan ja ne saavuttavat maksimiannoksen, joka on jo annettu intranasaalisesti kliinisissä tutkimuksissa.

Sen tunnistaminen, onko sopiva immuunivaste muodostunut, tehdään mittaamalla tulehdusmolekyyli CXCL10. Tiedämme, että CXCL10 on erinomainen immuuniaktivaation biomarkkeri, koska se lisääntyy nenäaltistuksen jälkeen Resiquimodilla sekä luonnollisten virusinfektioiden jälkeen. Mittaamme CXCL10:n verestä ja keuhkoista analysoimalla yskösnäytteitä.

Annoskohorttimalli, jossa kussakin annoskohortissa on 6 osallistujaa ja 4 osallistujaa satunnaistettiin saamaan Resiquimod, kun taas 2 osallistujaa satunnaistettiin suolaliuokseen, perustuu jo julkaistuun AstraZeneca-tutkimukseen, jossa oli samanlainen yhdiste, jota käytettiin inhalaatioaltistukseen. Tämä mahdollistaa vasteiden tarkan vertailun suolaliuoksen ja aktiivisten ryhmien välillä.

Tärkeä näkökohta tässä tutkimuksessa on varmistaa, että se on kliinisesti siedettävä vapaaehtoisille. Heille on kerrottu PIS:ssä, että he voivat kokea flunssan kaltaisia ​​oireita, koska tutkimuksen tarkoituksena on matkia flunssaa ja siksi heillä voi olla ohimeneviä tulehdus- ja vilustumisoireita. Heidän turvallisuutensa takaamiseksi heidän oireitaan, fysiologisia havaintojaan ja hengitysteiden toimintaa seurataan tarkasti tutkimuksen ensimmäisen 24 tunnin ajan suoraan tutkimuslaitoksessa, jossa on käytettävissään kaikki terveydenhuollon resurssit ja henkilökunta. Astmaa sairastaville henkilöille tehdään inhalaatioaltistus vasta, kun terveille osallistujille on määritetty sopiva annos.