Studie zur Lungenimmun-Challenge

Hintergrund: Unsere anfängliche Immunantwort auf respiratorische Virusinfektionen ist entscheidend für die Bestimmung des klinischen Ergebnisses. Die COVID-19-Pandemie macht deutlich, wie wichtig es ist, ein umfassendes Verständnis dieser Immunmechanismen zu erlangen.

Bei Menschen mit chronischen Lungenerkrankungen wie Asthma treten als Reaktion auf äußere Auslöser häufig schwerwiegendere und länger anhaltende Symptome auf. Dies kann auf eine anhaltende Entzündung der Atemwege und der Lunge zurückzuführen sein. Tier- und Zellmodelle können die Krankheit nicht genau rekapitulieren, was ihre Nützlichkeit bei der Entwicklung neuer Behandlungen einschränkt.

Beobachtungsstudien zu Asthmaanfällen am Menschen können nützlich sein, weisen jedoch mehrere Störfaktoren auf, die die bewerteten Ergebnisse erheblich beeinflussen. Ein Problem kann beispielsweise die erhebliche zeitliche Schwankung zwischen der Exposition gegenüber einem Krankheitserreger und dem Zeitpunkt sein, an dem sie sich im Krankenhaus vorstellen.

Eine wichtige Methode zum Verständnis der Entzündungsmechanismen beim Menschen besteht darin, eine kontrollierte und sorgfältige Exposition gegenüber einem Entzündungsreiz durchzuführen, um zu beurteilen, warum und wie Unterschiede zwischen Individuen auftreten. Dies wurde bereits anhand von Live-Virusinfektionsstudien nachgewiesen. Allerdings sind diese Studien technisch schwierig, ressourcenintensiv, können dazu führen, dass sich die Teilnehmer mehrere Tage lang unwohl fühlen, und können für sie aufgrund der Notwendigkeit einer längeren Quarantäne unbequem sein.

Ein alternativer Ansatz zur Untersuchung der ersten Linie der Immunabwehr (oder „angeborenen Immunität“) besteht in der Verwendung eines Nachahmers eines Virus, der an dieselben Rezeptoren bindet wie Atemwegsviren wie Influenza und SARS-CoV-2. Das Studienteam hat diese Forschung bereits anhand eines Nasensprays mit einer synthetischen Verbindung namens Resiquimod (R848) etabliert und veröffentlicht. Es erzeugt eine Entzündungsreaktion mit der Freisetzung von Molekülen wie Interferonen und Zytokinen in der Nase, ganz ähnlich wie bei lebenden Virusinfektionen. Dieser Ansatz wurde verwendet, um Unterschiede in der Immunantwort zwischen gesunden Personen und Menschen mit Asthma aufzuzeigen.

Es gibt jedoch wichtige Unterschiede zwischen der Reaktion von Nase und Lunge auf einen Entzündungsreiz. Dafür gibt es viele Gründe, unter anderem Unterschiede in den Zelltypen zwischen den oberen und unteren Atemwegen, was insbesondere bei Menschen mit Atemwegserkrankungen wie Asthma der Fall ist.

Lungen-Challenge-Modell Ein Lungen-Immun-Challenge-Modell mit Resiquimod würde daher einen wichtigen Ansatz zur Untersuchung von Unterschieden in der angeborenen Immunantwort zwischen Individuen darstellen, ein Verständnis dafür ermöglichen, welche Zellen für die Auslösung von Entzündungen verantwortlich sind, und das Potenzial haben, eine Plattform für die Erprobung neuer Anti-Antikörper zu sein -Entzündungstherapien.

Der erste Schritt dieses Ansatzes und der Schwerpunkt der aktuellen Studie besteht darin, zu definieren, welche Dosis am besten geeignet ist, um eine angemessene angeborene Immunantwort zu erzeugen, und gleichzeitig für Freiwillige klinisch verträglich ist. Die Dosis wurde bereits im Atemtrakt mittels nasaler Provokation ermittelt, daher ist dies ein sehr guter Ausgangspunkt für die Gestaltung der aktuellen Studie. Die Anfangsdosis bei einer Lungenprovokation ist 100-fach niedriger als bei einer nasalen Provokation und daher ist nicht damit zu rechnen, dass es zu einer Immunantwort kommt. Die nachfolgenden Dosen werden dann erhöht und erreichen eine maximale Dosis, die bereits in klinischen Studien über den intranasalen Weg verabreicht wurde.

Um festzustellen, ob eine angemessene Immunantwort ausgelöst wurde, wird das Entzündungsmolekül CXCL10 gemessen. Wir wissen, dass CXCL10 ein ausgezeichneter Biomarker für die Immunaktivierung ist, da es nach einer nasalen Belastung mit Resiquimod sowie nach natürlichen Virusinfektionen erhöht ist. Wir werden CXCL10 im Blut und in der Lunge durch Analyse von Sputumproben messen.

Das Dosiskohortendesign mit 6 Teilnehmern in jeder Dosiskohorte und 4 Teilnehmern, die randomisiert Resiquimod zugeteilt werden, während 2 Teilnehmer randomisiert Kochsalzlösung zugeteilt werden, basiert auf einer bereits veröffentlichten AstraZeneca-Studie mit einer ähnlichen Verbindung, die zur inhalativen Belastung eingesetzt wird. Dies ermöglicht einen genauen Vergleich der Reaktionen zwischen Kochsalzlösungs- und aktiven Gruppen.

Ein wichtiger Aspekt dieser Studie besteht darin, sicherzustellen, dass sie für Freiwillige klinisch verträglich ist. Sie werden im PIS darüber informiert, dass bei ihnen grippeähnliche Symptome auftreten können, da der Zweck der Studie darin besteht, eine Grippe nachzuahmen, und dass sie daher möglicherweise vorübergehende Entzündungen und Erkältungssymptome haben. Um ihre Sicherheit zu gewährleisten, werden ihre Symptome, physiologischen Beobachtungen und Atemwegsfunktion während der ersten 24 Stunden der Studie direkt in der Forschungseinrichtung engmaschig überwacht und haben Zugang zu allen Gesundheitsressourcen und Personal. Personen mit Asthma werden erst dann einem inhalativen Provokationstest unterzogen, wenn bei gesunden Teilnehmern eine angemessene Dosis ermittelt wurde.