Badanie odporności płuc

Tło Nasza początkowa odpowiedź immunologiczna na wirusowe infekcje dróg oddechowych jest kluczem do określenia, jakiego rodzaju wyniku klinicznego doświadczamy. Pandemia Covid-19 uwypukliła kluczowe znaczenie dokładnego zrozumienia mechanizmów odpornościowych.

Osoby cierpiące na przewlekłe choroby płuc, takie jak astma, często doświadczają poważniejszych i długotrwałych objawów w odpowiedzi na czynniki zewnętrzne. Może to być spowodowane trwającym stanem zapalnym dróg oddechowych i płuc. Modele zwierzęce i komórkowe nie odzwierciedlają dokładnie choroby, co ogranicza jej przydatność w opracowywaniu nowych metod leczenia.

Obserwacyjne badania ataków astmy na ludziach mogą być przydatne, ale wiążą się z kilkoma czynnikami zakłócającymi, które znacząco wpływają na oceniane wyniki. Na przykład jednym z problemów może być znaczna zmienność w czasie pomiędzy ekspozycją na patogen a momentem zgłoszenia się do szpitala.

Jedną z ważnych metod zrozumienia mechanizmów stanu zapalnego u ludzi jest kontrolowana i ostrożna ekspozycja na bodziec zapalny w celu oceny, dlaczego i w jaki sposób występują różnice między osobnikami. Ustalono to już na podstawie badań zakażeń wirusowych na żywo – jednakże badania te są trudne technicznie, wymagają dużych zasobów, mogą powodować złe samopoczucie uczestników przez kilka dni i mogą być dla nich niewygodne ze względu na konieczność długotrwałej kwarantanny.

Alternatywnym podejściem do badania pierwszej linii obrony immunologicznej (lub „odporności wrodzonej”) jest wykorzystanie wirusa naśladującego wirusa, który wiąże się z tymi samymi receptorami, co wirusy układu oddechowego, takie jak grypa i SARS-CoV-2. Zespół badawczy ustalił już i opublikował wyniki badań dotyczących stosowania aerozolu do nosa zawierającego syntetyczny związek o nazwie Resiquimod (R848). Wywołuje reakcję zapalną polegającą na uwalnianiu cząsteczek takich jak interferony i cytokiny w nosie w sposób bardzo podobny do tego, który obserwujemy w przypadku żywych infekcji wirusowych. Podejście to wykorzystano do wykazania różnic w odpowiedziach immunologicznych pomiędzy osobami zdrowymi a osobami chorymi na astmę.

Istnieją jednak istotne różnice między reakcją nosa i płuc na bodziec zapalny. Dzieje się tak z wielu powodów, w tym z różnic w typach komórek występujących w górnych i dolnych drogach oddechowych, co szczególnie dotyczy osób cierpiących na choroby dróg oddechowych, takie jak astma.

Model prowokacji płuc Model prowokacji układu odpornościowego płuc z zastosowaniem resikwimodu stanowiłby zatem ważne podejście do badania różnic we wrodzonych odpowiedziach immunologicznych pomiędzy osobnikami, umożliwiłby zrozumienie, które komórki są odpowiedzialne za wywoływanie stanu zapalnego, a także mógłby stać się platformą do testowania nowych leków przeciwnowotworowych. -terapie zapalne.

Pierwszym krokiem w tym podejściu i celem obecnego badania jest określenie, która dawka jest najbardziej odpowiednia do wytworzenia odpowiedniej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, a jednocześnie jest klinicznie tolerowana przez ochotników. Dawka została już ustalona w drogach oddechowych za pomocą prowokacji donosowej, dlatego jest to bardzo dobry punkt wyjścia przy projektowaniu obecnego badania. Początkowa dawka w przypadku prowokacji płuc będzie 100-krotnie niższa niż w przypadku prowokacji donosowej i dlatego nie przewiduje się, aby wywołała odpowiedź immunologiczną. Kolejne dawki będą następnie zwiększane aż do osiągnięcia dawki maksymalnej, która została już podana drogą donosową w badaniach klinicznych.

Identyfikacja, czy wygenerowano odpowiednią odpowiedź immunologiczną, zostanie przeprowadzona poprzez pomiar cząsteczki zapalnej CXCL10. Wiemy, że CXCL10 jest doskonałym biomarkerem aktywacji układu odpornościowego, ponieważ jego poziom wzrasta po prowokacji donosowej Resiquimodem, a także po naturalnych infekcjach wirusowych. Będziemy oznaczać CXCL10 we krwi i płucach, analizując próbki plwociny.

Projekt kohorty dawkowej obejmujący 6 uczestników w każdej kohorcie dawkowej i 4 uczestników losowo przydzielonych do grupy otrzymującej Resiquimod, a 2 uczestników losowo przydzielonych do grupy otrzymującej sól fizjologiczną, opiera się na już opublikowanym badaniu AstraZeneca dotyczącym podobnego związku stosowanego w prowokacji wziewnej. Umożliwi to dokładne porównanie odpowiedzi pomiędzy grupami otrzymującymi sól fizjologiczną i grupami aktywnymi.

Ważnym aspektem tego badania jest zapewnienie, że jest ono klinicznie tolerowane przez ochotników. Zostaną poinformowani w PIS, że mogą wystąpić u nich objawy grypopodobne, ponieważ celem badania jest naśladowanie grypy, w związku z czym mogą wystąpić u nich przejściowe stany zapalne i objawy przeziębienia. Aby zapewnić im bezpieczeństwo – objawy, obserwacje fizjologiczne i czynność dróg oddechowych będą ściśle monitorowane przez pierwsze 24 godziny badania bezpośrednio w placówce badawczej z dostępem do pełnych zasobów i personelu medycznego. Osoby chore na astmę będą poddawane prowokacji wziewnej dopiero po ustaleniu odpowiedniej dawki u zdrowych uczestników.