Bezpečnost, farmakokinetika a předběžná účinnost CS231295 u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Pochopte a podepsat formulář informovaného souhlasu dobrovolně.
2. ≥ 18 let při podpisu informovaného souhlasu bez ohledu na sex.

3. Mají histologicky nebo cytologicky potvrzeny neresekovatelné pokročilé, opakující se nebo metastatické pevné nádory (včetně, ale nejen na rakovinu plic s malými buňkami, glioblastom, urotheliální karcinom, rakovina endometria, rakovina děložního čípku, rakovina vaječníků, rakovina prsu a rakovina jater), pro které byla dostupná a v současné době žádná standardní léčba.

   • Měl by být zdokumentován radiologický nebo histopatologický důkaz naznačující progresi onemocnění.
   • Intolerance je definována jako přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků během terapie.
   • Recidiva je založena na radiologických nebo histopatologických výsledcích.
4. Pro glioblastom: alespoň jedna měřitelná intrakraniální léze nádoru podle kritérií Rano 2.0. Pro další pevné nádory: alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST V1.1. Poznámka: Cílové léze mohou být umístěny v dříve ozářených oblastech, ale musí být potvrzeny zobrazením, které vykazují progresi onemocnění po záření.
5. Pro glioblastom: KPS skóre ≥60. Pro další solidní nádory: Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

6. Do 14 dnů před testováním splňuje následující laboratorní kritéria (bez přijímání krevních produktů, hematopoetických růstových faktorů, albuminu nebo jiných ošetření, s výjimkou doplňků železa):

   • Hematologie: hemoglobin (HB) ≥100 g/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/l, počet destiček (PLT) ≥100 × 10^9/l.
   • Biochemie: 1) fáze eskalace dávky: sérový kreatinin (Cr) ≤ horní hranice normálního (ULN); Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,25 × Uln; Alanin aminotransferáza (ALT), aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 1,5 × ULN (pro subjekty s metastázami jaterních nebo hepatocelulárním karcinomem: ≤ 3 × ULN). 2) fáze rozšíření kohorty: Cr ≤1,5 ​​× Uln; TBIL ≤ 1,5 × Uln; Alt, AST ≤ 2,5 × ULN (pro subjekty s jaterními metastázami nebo hepatocelulárním karcinomem: ≤ 5 × Uln).
   • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​× Uln; Čas protrombinu (PT) a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 ​​× Uln (pro účastníky, kteří dostávají profylaktickou antikoagulaci, by INR a APTT měly být v bezpečném a efektivním terapeutickém rozsahu, jak je posuzováno podle vyšetřovatele).
   • Analýza moči: protein moči <2+; Pokud ≥2+, měla by být provedena 24hodinová kvantifikace proteinu moči. <1 g/24 hodin lze zapsat, ale ≥1 g/24 hodin je zakázáno. Bez kvantifikace, kdy není povolen protein moči ≥2+.
7. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů.
8. Fáze expanze kohorty: 1) kohorta 1: Histologicky nebo cytologicky potvrzená rakovina plic s malými buňkami (SCLC), která postupovala nebo se znovu objevila po alespoň dvou liniích systémové chemoterapie (včetně režimu na bázi platiny). Poznámka: Nová linie léčby je definována jako změna léčby v důsledku progrese onemocnění, nikoli z toxicity nebo jiných důvodů. Opětovné zahájení stejného léčebného režimu po počátečním progresi se považuje za novou linii léčby. 2) kohorta 2: Opakující se nebo progresivní glioblastom potvrzený histopatologií nebo zobrazením, který postupoval nebo se znovu objevil po alespoň jednom předchozím léčbě temozolomidem.

Kritéria pro vyloučení:

1. Obdržel jakoukoli formu intrakraniální radioterapie do 3 měsíců před první dávkou.
2. Dostalo jakékoli protinádorové léčby (včetně, ale nejen na chemoterapii, cílenou terapii, imunoterapii, buněčnou terapii, radiační terapii [viz kritérium vylučování č. 1 pro hlavu], endokrinní protinádorové terapii, embolizace nádoru) nebo neschválená vyšetřovací léčiva nebo zařízení do 28 dnů před první dávkou. Rovněž obdržel tradiční čínskou medicínu (TCM) schválený Národní správou lékařských výrobků (NMPA) pro léčbu maligních nádorů do 14 dnů před první dávkou.
3. Dříve obdržel inhibitory Aurora kinázy.
4. Používali silné induktory nebo inhibitory enzymů cytochromu p450 3A (CYP3A) do 14 dnů před první dávkou nebo jsou stále v rámci 7 poločasů takových léčiv (podle toho, co je delší).
5. Pouze pro glioblastom:> 5 mg/den dexamethason nebo ekvivalentní dávky jiných glukokortikoidů pro systémovou léčbu související s glioblastomem do 1 týdne před první dávkou.
6. Do 28 dnů před první dávkou podstoupil hlavní chirurgii (lebeční, hrudní nebo břišní) nebo měl nevyřešené rány, vředy nebo zlomeniny, jak je posuzováno vyšetřovatelem při screeningu.
7. Mají nevyřešené toxicity z předchozích ošetření, které se nezotavily na stupeň CTCAE v5.0 ≤ 1, s výjimkou alopecie nebo laboratorních abnormalit, které vyšetřovateli nepovažovaly za klinické.
8. Historie jiných primárních malignit do 5 let před první dávkou, s výjimkou přiměřeně léčených karcinomem in situ, rakovinu kůže melanomu nebo maligní melanosis.

9. U pevných nádorů jiných než glioblastom: nestabilní mozkové metastázy. Stabilní mozkové metastázy jsou povoleny, pokud:

   • Během studie žádné okamžité nebo plánované místní léčby mozkových metastáz.
   • Při screeningu žádné neurologické příznaky ani příznaky (např. Zvýšený intrakraniální tlak, záchvaty, kognitivní poškození).
   • Mozkové léze stabilní po dobu ≥ 2 týdnů před první dávkou bez kortikosteroidního nebo antikonvulzivního léčby.
10. Leptomeningální metastázy (s výjimkou glioblastomu).
11. Těžká mozková herniace nebo její riziko.
12. Pouze pro glioblastom: Kdo měl během chirurgického zákroku implantaci destiček.
13. Přijato drenáž pleurálního výtoku, ascitu nebo perikardiálního výtoku do 1 měsíce před první dávkou nebo má významné klinické příznaky (např. Těsnost hrudníku, dušnost, dušnost).

14. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    • NYHA třída II nebo vyšší městnavé srdeční selhání, nestabilní angina, infarkt myokardu do 6 měsíců před první dávkou nebo arytmie vyžadující léčbu, ejekční frakce levé komory (LVEF) <50% při screeningu.
    • Primární kardiomyopatie (např. Dilatační, hypertrofická, arytmogenní pravá komora, restriktivní nebo nezařazená kardiomyopatie).
    • Symptomatické onemocnění koronárních tepen vyžadující lék při screeningu.
    • Klinicky významná anamnéza QTCF prodloužení nebo QTCF> 470 ms (ženy) a> 450 ms (muži) při screeningu.
    • Významná cerebrovaskulární nehoda (včetně mozkového krvácení, přechodného ischemického útoku) do 6 měsíců před první dávkou.
    • Použití ≥ 3 antihypertenzivních složek léčiva do 14 dnů před první dávkou nebo nedostatečně kontrolovaného krevního tlaku (systolický BP ≥140 mmHg nebo diastolického BP ≥ 90 mmHg) při screeningu.
    • Jiné kardiovaskulární podmínky považované za nevhodné vyšetřovatelem.
15. Špatně kontrolovaný diabetes (glukóza nalačno> 10 mmol/l).
16. Významné gastrointestinální abnormality při screeningu, které mohou ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léčiva (např. Neschopnost polykat, chronický průjem, obstrukce střev, resekci tenkého střeva nebo celkovou gastrektomii).
17. Klinicky významná hemoptyza nebo krvácení nádoru do 14 dnů před první dávkou; významné aktivní krvácení do 2 měsíců před první dávkou (např. Gastrointestinální krvácení); v současné době na antikoagulanciách (např. Warfarin, Fenprocoumon, ale nízkodávkový aspirin a heparin pro profylaxi povoleno); Vysoce riziková tendence krvácení při screeningu (např. Varixy jícnu, aktivní ulcerativní léze, pozitivní okultní krev ve stolici, zobrazování důkazů o invazi nádoru do velkých cév).
18. Vážné tromboembolické události do 6 měsíců před první dávkou (např. Arteriální trombóza, plicní embolie, hluboká žilní trombóza). Implantované žilní přístav nebo trombi související s katétrem, povrchové žílové trombi nebo ty, které se považují za stabilní a nevyžadují pohotovostní lékařský zásah, se nepovažují za „závažné“.
19. Aktivní infekce vyžadující intravenózní léčbu při screeningu. Těžké infekce (např. Hospitalizace v důsledku infekce, bakterémie, těžkých komplikací pneumonie) do 28 dnů před první dávkou. Mohou být zařazeni pacienti dostávající profylaktická antibiotika (např. Pro infekce močových cest nebo exacerbace CHOPN).
20. Známá aktivní tuberkulóza, v současné době dostává anti-tuberkulózou léčbu nebo je podrobena léčbě anti-tuberkulózy do 1 roku před první dávkou.
21. Aktivní hepatitida B (HBSAG nebo HBCAB pozitivní s virovou replikací) nebo hepatitida C (HCV protilátka pozitivní s replikací viru) při screeningu.
22. Infekce viru lidské imunodeficience (HIV) nebo infekce syfilis (pozitivní specifický test protilátek následovaný pozitivním nespecifickým testem protilátky) při screeningu.
23. Alergie nebo přecitlivělost na jakoukoli složku zkušebního léčiva nebo známých pomocných látek nebo anamnézy těžkých alergických onemocnění.
24. Historie transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
25. Historie zneužívání alkoholu nebo zneužívání drog.
26. Jakákoli psychiatrická nebo kognitivní porucha, která může omezit porozumění informovanému souhlasu, dodržování protokolu nebo účast na pokusu.
27. Neochotné nebo neschopné používat účinné antikoncepční metody po celou dobu léčby a až 3 měsíce po poslední dávce pro ženy s plodným potenciálem (definované jako zkušené menarchie a nepodstoupila úspěšnou umělou sterilizaci [hysterektomie, bilaterální tubulární ligace nebo oophorektomie] nebo že ženy jsou ženy v dětské látce; těhotné nebo kojící ženy.
28. Jiné podmínky považované za nevhodné pro účast v tomto procesu vyšetřovatelem.