Sicherheit, Pharmakokinetik und vorläufige Wirksamkeit von CS231295 in fortgeschrittenen festen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Das Formular für informierte Einverständniserklärung freiwillig verstehen und unterschreiben.
2. ≥18 Jahre alt bei der Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung, unabhängig vom Sex.

3. Histologisch oder zytologisch bestätigte nicht resezierbare fortgeschrittene, wiederkehrende oder metastatische feste Tumoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs mit kleinem Zell, Glioblastom, Urothelkarzinom, Endometriumkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs und Leberkrebs), für die die Standardtherapie versagen hat, und derzeit keine Standardbehandlung zur Verfügung stand, und derzeit keine Standardbehandlung zur Verfügung stand, und derzeit keine Standardbehandlung zur Verfügung stand.

   • Radiologische oder histopathologische Nachweise, die darauf hinweisen, dass das Fortschreiten der Krankheit dokumentiert, sollten dokumentiert werden.
   • Intoleranz ist definiert als Abnahme der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse während der Therapie.
   • Das Wiederauftreten basiert auf radiologischen oder histopathologischen Ergebnissen.
4. Für Glioblastom: Mindestens eine messbare intrakranielle Tumorläsion nach den RANO 2.0 -Kriterien. Für andere feste Tumoren: mindestens eine messbare Läsion nach Recist V1.1 -Kriterien. Hinweis: Zielläsionen können sich in zuvor bestrahlten Bereichen befinden, müssen jedoch durch die Bildgebung bestätigt werden, um nach der Bestrahlung das Fortschreiten der Krankheit zu zeigen.
5. Für Glioblastom: KPS -Score ≥ 60. Für andere solide Tumoren: ECOG -Leistungsstatus von 0 oder 1.

6. Erfüllen Sie die folgenden Laborkriterien (ohne Blutprodukte, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Albumin oder andere Behandlungen innerhalb von 14 Tagen vor dem Test, mit Ausnahme von Eisenpräparaten):

   • Hämatologie: Hämoglobin (Hb) ≥ 100 g/l, absolute Neutrophilenanzahl (ANC) ≥1,5 × 10^9/l, Thrombozytenzahlen (PLT) ≥ 100 × 10^9/l.
   • Biochemie: 1) Dosiserkalationsphase: Serumkreatinin (CR) ≤ Obergrenze des Normalen (ULN); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,25 × ULN; Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 × ULN (für Probanden mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom: ≤ 3 × ULN). 2) Kohortenexpansionsphase: CR ≤ 1,5 × ULN; TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALT, AST ≤ 2,5 × ULN (für Probanden mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom: ≤ 5 × ULN).
   • Koagulation: Internationales normalisierte Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (für Teilnehmer, die prophylaktische Antikoagulation erhalten, sollten INR und APTT in einem sicheren und wirksamen therapeutischen Bereich, der vom Untersucher beurteilt wird).
   • Urinanalyse: Urinprotein <2+; Wenn ≥2+, sollte eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung durchgeführt werden. <1 g/24 h kann eingeschrieben werden, aber ≥ 1 g/24 h ist verboten. ohne Quantifizierung, wenn Urinprotein ≥2+ nicht zulässig ist.
7. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen.
8. Kohortenexpansionsphase: 1) Kohorte 1: Histologisch oder zytologisch bestätigte Lungenkrebs mit kleinem Zell (SCLC), der nach mindestens zwei Linien der systemischen Chemotherapie (einschließlich eines Platin-basierten Regimes) Fortschritte gemacht oder wieder aufgenommen wurde. HINWEIS: Eine neue Behandlungslinie wird aufgrund des Fortschreitens der Krankheit definiert, nicht aufgrund von Toxizität oder anderen Gründen. Die Neuinitiation desselben Behandlungsschemas nach der ersten Progression wird als neue Behandlungslinie angesehen. 2) Kohorte 2: Wiederkehrendes oder progressives Glioblastom, das durch Histopathologie oder Bildgebung bestätigt wurde und nach mindestens einer vorherigen Behandlung mit Temozolomid fortgeschritten ist oder wiederholt wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Erhielt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis jede Form einer intrakraniellen Strahlentherapie.
2. Erhielt eine Anti-Tumor-Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, Zelltherapie, Strahlentherapie [siehe Ausschlusskriterium Nr. 1 für Kopf], endokrine Antitumortherapie, Tumorembolisation) oder nicht genehmigte Untersuchungsdrogen oder -geräte innerhalb der ersten Tage vor der ersten Dose. Erhielt auch traditionelle chinesische Medizin (TCM), die von der National Medical Products Administration (NMPA) für die Behandlung von malignen Tumoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis zugelassen wurde.
3. Zuvor erhaltene Aurora -Kinase -Inhibitoren.
4. Verwendete starke Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) -Enzymen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder befinden sich immer noch innerhalb von 7 Halbwertszeiten solcher Arzneimittel (je nachdem, welcher Wert länger ist).
5. Nur für Glioblastom:> 5 mg/Tag Dexamethason oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide für die systemische Behandlung im Zusammenhang mit Glioblastom innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis.
6. Eine größere Operation (Schädel, Brust oder Bauch) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis oder ungelöste Wunden, Geschwüre oder Frakturen, wie vom Ermittler beim Screening beurteilt.
7. Haben ungelöste Toxizitäten aus früheren Behandlungen, die sich nicht in CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie- oder Laboranomalien, die vom Forscher als nicht signifikant angesehen werden.
8. Vorgeschichte anderer primärer Malignitäten innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, mit Ausnahme von in situ behandeltem Karzinom, Hautkrebs ohne Melanom oder maligner Melanose.

9. Für andere Tumoren als Glioblastom: instabile Hirnmetastasen. Stabile Gehirnmetastasen sind erlaubt, wenn:

   • Keine sofortige oder geplante lokale Behandlung von Hirnmetastasen während der Studie.
   • Keine neurologischen Symptome oder Anzeichen (z. B. erhöhten Intrakranialdruck, Anfälle, kognitive Beeinträchtigung) beim Screening.
   • Hirnläsionen für ≥2 Wochen vor der ersten Dosis ohne Kortikosteroid oder Antikonvulsiva stabil.
10. Leptomeningeal -Metastasierung (außer Glioblastom).
11. Schwerer Hirnsammierung oder Risiko.
12. Nur für Glioblastom: Wer hatte eine Waferimplantation während der Operation.
13. Erhielt eine Entwässerung des Pleura -Ergusss, Aszites oder Perikardfusion innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis oder weisen signifikante klinische Symptome auf (z. B. Brust -Enge, Atemnot, Dyspnoe).

14. Unkontrollierte oder signifikante Herz -Kreislauf -Erkrankungen, einschließlich:

    • NYHA -Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz, instabile Angina, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis oder Arrhythmien, die eine Behandlung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% beim Screening erfordern.
    • Primäre Kardiomyopathie (z. B. erweiterte, hypertrophe, arrhythmogene rechtsventrikuläre, restriktive oder nicht klassifizierte Kardiomyopathie).
    • Symptomatische Koronararterienerkrankungen, die beim Screening Medikamente erfordern.
    • Klinisch signifikante QTCF -Verlängerungsgeschichte oder QTCF> 470 ms (Frauen) und> 450 ms (Männer) beim Screening.
    • Signifikanter zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich zerebraler Blutung, vorübergehender ischämischer Angriff) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
    • Verwendung von ≥3 blutdrucksenkenden Arzneimittelkomponenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis oder unzureichend kontrollierter Blutdruck (systolischer BP ≥ 140 mmHg oder diastolischer BP ≥ 90 mmHg) beim Screening.
    • Andere kardiovaskuläre Bedingungen, die vom Ermittler als ungeeignet erachtet werden.
15. Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternglukose> 10 mmol/l).
16. Signifikante gastrointestinale Anomalien beim Screening, die die Aufnahme, den Transport oder die Absorption von Arzneimitteln beeinflussen können (z. B. Unfähigkeit zum Schlucken, chronischem Durchfall, Darmverstopfung, Dünndarmresektion oder Gesamtkostrektomie).
17. Klinisch signifikante Hämoptyse- oder Tumorblutungen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis; signifikante aktive Blutungen innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis (z. B. Magen -Darm -Blutungen); Derzeit auf Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Phenprocoumon, aber niedrig dosiertes Aspirin und Heparin für die Prophylaxe zulässig); Hochrisikoblutungstendenz beim Screening (z. B. Ösophagusvarizen, aktive ulzerative Läsionen, positives okkultes Blut im Stuhl, Bildgebungsnachweis einer Tumorinvasion in große Gefäße).
18. Schwere thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (z. B. arterielle Thrombose, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose). Implantierter venöser Hafen oder katheterbedingter Thrombi, oberflächliche Venen-Thrombi oder solche als stabil gelten und keine medizinischen Notfallinterventionen benötigen, gelten nicht als "schwerwiegend".
19. Aktive Infektion, die bei Screening eine intravenöse Behandlung erfordert. Schwere Infektionen (z. B. Krankenhausaufenthalt aufgrund von Infektionen, Bakteriämie, schwere Lungenentzündung) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. für Harnwegsinfektionen oder COPD -Exazerbationen), können aufgenommen werden.
20. Bekannte aktive Tuberkulose, die derzeit eine Anti-Tuberkulose-Behandlung erhalten oder innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis Anti-Tuberkulose-Behandlung erhielt.
21. Aktive Hepatitis B (HBSAG oder HBCAB -positiv mit Virusreplikation) oder Hepatitis C (HCV -Antikörperpositiv mit viraler Replikation) beim Screening.
22. Infektion oder Syphilis-Infektion (positiver spezifischer Antikörper-Test, gefolgt von einem positiven nicht spezifischen Antikörper-Test) beim Screening.
23. Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Versuchsmedikaments oder bekannte Hilfsstoffe oder Vorgeschichte schwerer allergischer Erkrankungen.
24. Vorgeschichte der Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
25. Anamnese des Alkoholmissbrauchs oder Drogenmissbrauchs.
26. Jede psychiatrische oder kognitive Störung, die das Verständnis der Einverständniserklärung, die Einhaltung des Protokolls oder die Teilnahme am Versuch einschränken kann.
27. Unwillig oder nicht in der Lage, wirksame Verhütungsmethoden während der gesamten Behandlungszeit und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis für Frauen mit gebrochenem Potenzial (definiert als Menarche und nicht erfolgreicher künstlicher Sterilisation [Hysterektomie, bilaterale Tubal -Ligation, deren bilaterale Ooporektomie] oder nicht postmenopausal) oder männliche, männliche Ligation oder männliche, männliche Ligation oder männliche, männliche Ligation oder männliche, männliche Ligation oder männliche, männliche Ligation oder männliche, männliche Ligation oder männliche, männliche Ligation oder männliche, männliche Ligation zu verwenden; schwangere oder stillende Frauen.
28. Andere Bedingungen, die für die Teilnahme an diesem Versuch durch den Ermittler als ungeeignet eingestuft wurden.