Sicurezza, farmacocinetica ed efficacia preliminare di CS231295 nei tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.
2. ≥18 anni quando si firma il consenso informato, indipendentemente dal sesso.

3. Avere tumori solidi non resecabili, ricorrenti o metastatici confermabili istologicamente o citologicamente (inclusi ma non limitato al carcinoma polmonare a piccole cellule, al glioblastoma, al carcinoma uroteliale, al carcinoma endometriale, al cancro cervicale, al carcinoma ovarico, al carcinoma mammario e al cancro al seno) per il quale la terapia standard ha fallito o era intolorabile e attualmente non è disponibile un trattamento standard.

   • Le prove radiologiche o istopatologiche che indicano la progressione della malattia dovrebbero essere documentate.
   • L'intolleranza è definita come sospensione del trattamento a causa di eventi avversi durante la terapia.
   • La ricorrenza si basa su risultati radiologici o istopatologici.
4. Per il glioblastoma: almeno una lesione tumorale intracranica misurabile secondo i criteri Rano 2.0. Per altri tumori solidi: almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST V1.1. Nota: le lesioni target possono essere posizionate in aree precedentemente irradiate, ma devono essere confermate mediante imaging per mostrare la progressione della malattia dopo le radiazioni.
5. Per glioblastoma: punteggio KPS ≥60. Per altri tumori solidi: stato di prestazione ECOG di 0 o 1.

6. Soddisfare i seguenti criteri di laboratorio (senza ricevere prodotti sanguigni, fattori di crescita ematopoietici, albumina o altri trattamenti entro 14 giorni prima dei test, tranne gli integratori di ferro):

   • EMATOOLOGIA: emoglobina (Hb) ≥100 g/L, conteggio dei neutrofili assoluti (ANC) ≥1,5 × 10^9/L, conteggio piastrino (PLT) ≥100 × 10^9/L.
   • Biochimica: 1) Fase di escalation della dose: creatinina sierica (CR) ≤ limite superiore di normale (ULN); Bilirubina totale (TBIL) ≤1,25 × ULN; Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤1,5 ​​× ULN (per soggetti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare: ≤3 × Uln). 2) Fase di espansione della coorte: CR ≤1,5 ​​× ULN; Tbil ≤1,5 ​​× Uln; ALT, AST ≤2,5 × ULN (per soggetti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare: ≤5 × Uln).
   • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​× ULN; Tempo di protrombina (PT) e tempo parziale attivato (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (per i partecipanti che ricevono anticoagulazione profilattica, l'INR e APTT dovrebbero trovarsi all'interno di un intervallo terapeutico sicuro ed efficace come giudicato dal ricercatore).
   • Analisi delle urine: proteina delle urine <2+; Se ≥2+, è necessario eseguire una quantificazione della proteina di urina 24 ore su 24. <1 g/24 h può essere iscritto ma è vietato ≥1 g/24 h. senza quantificazione quando non è consentita la proteina di urina ≥2+.
7. Sopravvivenza prevista ≥12 settimane.
8. Fase di espansione della coorte: 1) Coorte 1: carcinoma polmonare a piccole cellule istologicamente confermato (SCLC) che è progredito o ricorreto dopo almeno due linee di chemioterapia sistemica (incluso un regime a base di platino). Nota: una nuova linea di trattamento è definita come un cambiamento nel trattamento a causa della progressione della malattia, non a causa di tossicità o altri motivi. La re-inizio dello stesso regime di trattamento dopo la progressione iniziale è considerata una nuova linea di trattamento. 2) Cohort 2: glioblastoma ricorrente o progressivo confermato dall'istopatologia o dall'imaging, che è progredito o ricorreto dopo almeno un trattamento precedente con temozolomide.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto qualsiasi forma di radioterapia intracranica entro 3 mesi prima della prima dose.
2. Ricevuto qualsiasi trattamento anti-tumore (incluso ma non limitato alla chemioterapia, alla terapia mirata, all'immunoterapia, alla terapia cellulare, alla radioterapia [vedere il criterio di esclusione n. 1 per la testa], terapia anti-tumorale endocrina, embolizzazione tumorale) o farmaci investigativi non approvati entro 28 giorni prima della prima dose. Inoltre, la medicina tradizionale cinese tradizionale (TCM) approvata dalla National Medical Products Administration (NMPA) per il trattamento dei tumori maligni entro 14 giorni prima della prima dose.
3. Precedentemente ricevuto inibitori di aurora chinasi.
4. Utilizzati induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450 3A (CYP3A) entro 14 giorni prima della prima dose o sono ancora entro 7 e mezzo di tali farmaci (a seconda di quale sia più lungo).
5. Solo per glioblastoma:> 5 mg/giorno di desametasone o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi per il trattamento sistemico relativo al glioblastoma entro 1 settimana prima della prima dose.
6. Ha subito un intervento chirurgico maggiore (cranico, toracico o addominale) entro 28 giorni prima della prima dose o ha ferite, ulcere o fratture irrisolte come giudicato dall'investigatore durante lo screening.
7. Hanno tossicità irrisolte da trattamenti precedenti che non si sono ripresi al grado CTCAE V5.0 ≤1, ad eccezione dell'alopecia o delle anomalie di laboratorio considerate cliniche significative dall'investigatore.
8. Storia di altre neoplasie primarie entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione di carcinoma in situ adeguatamente curato, carcinoma cutaneo non melanoma o melanosi maligna.

9. Per tumori solidi diversi dal glioblastoma: metastasi cerebrali instabili. Sono consentite metastasi cerebrali stabili se:

   • Nessun trattamento locale immediato o pianificato per le metastasi cerebrali durante lo studio.
   • Nessun sintomo neurologico o segni (ad es. Aumento della pressione intracranica, convulsioni, compromissione cognitiva) allo screening.
   • Lesioni cerebrali stabili per ≥2 settimane prima della prima dose senza trattamento corticosteroide o anticonvulsivante.
10. Metastasi leptomeningea (tranne glioblastoma).
11. Grave ernia o rischio cerebrale.
12. Solo per il glioblastoma: che avevano l'impianto di wafer (i) durante l'intervento chirurgico.
13. Ricevuto drenaggio di versamento pleurico, ascite o versamento pericardico entro 1 mese prima della prima dose o presentano sintomi clinici significativi (ad esempio, tensione al torace, mancanza di respiro, dispnea).

14. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, tra cui:

    • Classe II della NYHA o insufficienza cardiaca congestizia superiore, angina instabile, infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose, o aritmie che richiedono un trattamento, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% allo screening.
    • Cardiomiopatia primaria (ad esempio, dilatata, ipertrofica, aritmogena di cardiomiopatia ventricolare, restrittiva o non classificata).
    • Malattia dell'arteria coronarica sintomatica che richiede farmaci allo screening.
    • Storia di prolungazione QTCF clinicamente significativa o QTCF> 470 ms (femmine) e> 450 ms (maschi) allo screening.
    • Incidente cerebrovascolare significativo (incluso emorragia cerebrale, attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi prima della prima dose.
    • Uso di ≥3 componenti di farmaci antiipertensivi entro 14 giorni prima della prima dose o una pressione sanguigna inadeguatamente controllata (BP sistolica ≥140 mmHg o BP diastolica ≥90 mmHg) allo screening.
    • Altre condizioni cardiovascolari ritenute inadatte dall'investigatore.
15. Diabete scarsamente controllato (glucosio a digiuno> 10 mmol/L).
16. Significative anomalie gastrointestinali allo screening che possono influire sull'assunzione di farmaci, il trasporto o l'assorbimento (ad esempio, l'incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale, resezione dell'intestino tenue o gastrectomia totale).
17. Emoptysi clinicamente significativa o sanguinamento del tumore entro 14 giorni prima della prima dose; Sanguinamento attivo significativo entro 2 mesi prima della prima dose (ad esempio, sanguinamento gastrointestinale); Attualmente su anticoagulanti (ad esempio, warfarin, fenprocoumi, ma aspirina a basso dosaggio ed eparina per la profilassi consentita); Tendenza di sanguinamento ad alto rischio allo screening (ad es. Varici esofagee, lesioni ulcerose attive, sangue occulto positivo nelle feci, evidenza di imaging dell'invasione del tumore in grandi vasi).
18. Eventi tromboembolici gravi entro 6 mesi prima della prima dose (ad es. Trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi vena profonda). Porta venosa impiantata o trombi correlati al catetere, trombi vene superficiali o quelli ritenuti stabili e non richiedono un intervento medico di emergenza non sono considerati "gravi".
19. Infezione attiva che richiede un trattamento endovenoso allo screening. Infezioni gravi (ad es. Respizio per l'infezione, batteriemia, gravi complicanze della polmonite) entro 28 giorni prima della prima dose. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es. Per infezioni del tratto urinario o esacerbazioni della BPCO) possono essere arruolati.
20. La tubercolosi attiva nota, che attualmente riceve un trattamento anti-tubercolosi, o ha ricevuto un trattamento anti-tubercolosi entro 1 anno prima della prima dose.
21. Epatite B attiva (HBSAG o HBCAB positivo con replicazione virale) o epatite C (anticorpo HCV positivo con replicazione virale) allo screening.
22. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da sifilide (test anticorpale specifico positivo seguito da test anticorpali non specifici positivi) allo screening.
23. Allergia o ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco di prova o eccipienti noti o storia di gravi malattie allergiche.
24. Storia del trapianto di organi o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
25. Storia di abuso di alcol o abuso di droghe.
26. Qualsiasi disturbo psichiatrico o cognitivo che può limitare la comprensione del consenso informato, il rispetto del protocollo o la partecipazione al processo.
27. Non disposto o incapace di utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante l'intero periodo di trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose per le donne del potenziale di gravidanza (definito come un menarca sperimentato e non è stato sottoposto a una sterilizzazione artificiale di successo [isterectomia, di legatura bilaterale di tube; donne incinte o allattanti.
28. Altre condizioni ritenute inadatte alla partecipazione a questo processo da parte dell'investigatore.