Segurança, farmacocinética e eficácia preliminar de CS231295 em tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão:

1. Entenda e assine o formulário de consentimento informado voluntariamente.
2. ≥ 18 anos ao assinar o consentimento informado, independentemente do sexo.

3. Ter tumores sólidos não se desenvolvidos, recorrentes ou metastáticos de tumores sólidos ou metastáticos (incluindo, mas não se limitam a câncer de pulmão de pequenas células, glioblastoma, carcinoma urotelial, câncer endometrial, câncer de colo do útero, câncer de ovário, câncer de mama e câncer de fígado), para o qual o câncer de fígado não foi falhado.

   • Evidências radiológicas ou histopatológicas indicando a progressão da doença devem ser documentadas.
   • A intolerância é definida como descontinuação do tratamento devido a eventos adversos durante a terapia.
   • A recorrência é baseada em resultados radiológicos ou histopatológicos.
4. Para glioblastoma: pelo menos uma lesão tumoral intracraniana mensurável de acordo com os critérios Rano 2.0. Para outros tumores sólidos: pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1. NOTA: As lesões -alvo podem ser localizadas em áreas anteriormente irradiadas, mas devem ser confirmadas por imagens para mostrar a progressão da doença após a radiação.
5. Para glioblastoma: pontuação de KPS ≥60. Para outros tumores sólidos: o status de desempenho do ECOG de 0 ou 1.

6. Atenda aos seguintes critérios de laboratório (sem receber produtos sanguíneos, fatores de crescimento hematopoiético, albumina ou outros tratamentos dentro de 14 dias antes dos testes, exceto suplementos de ferro):

   • Hematologia: hemoglobina (HB) ≥100 g/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥100 × 10^9/L.
   • Bioquímica: 1) Fase de escalada da dose: creatinina sérica (Cr) ≤ limite superior do normal (ULN); Bilirrubina total (TBIL) ≤1,25 × ULN; Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤1,5 ​​× ULN (para indivíduos com metástases hepáticas ou carcinoma hepatocelular: ≤3 × ULN). 2) Fase de expansão da coorte: Cr ≤1,5 ​​× ULN; TBIL ≤1,5 ​​× ULN; ALT, AST ≤2,5 × ULN (para indivíduos com metástases hepáticas ou carcinoma hepatocelular: ≤5 × ULN).
   • Coagulação: relação normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× ULN; tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (para os participantes que recebem anticoagulação profilática, o INR e o APTT devem estar dentro de uma faixa terapêutica segura e eficaz, conforme julgado pelo investigador).
   • EXISTRA: proteína urina <2+; Se ≥2+, uma quantificação de proteína de urina de 24 horas deve ser realizada. <1 g/24 h pode ser inscrito, mas ≥1 g/24 h é proibido. sem quantificação quando a proteína da urina ≥2+ não é permitida.
7. Sobrevivência esperada ≥12 semanas.
8. Fase de expansão da coorte: 1) Coorte 1: Histologicamente ou citologicamente confirmou o câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) que progrediu ou se repetiu após pelo menos duas linhas de quimioterapia sistêmica (incluindo um regime à base de platina). Nota: Uma nova linha de tratamento é definida como uma mudança no tratamento devido à progressão da doença, não devido à toxicidade ou a outros motivos. A reiniciação do mesmo regime de tratamento após a progressão inicial é considerada uma nova linha de tratamento. 2) Coorte 2: Glioblastoma recorrente ou progressivo confirmado por histopatologia ou imagem, que progrediu ou se repetiu após pelo menos um tratamento anterior com temozolomida.

Critérios de exclusão:

1. Recebeu qualquer forma de radioterapia intracraniana dentro de 3 meses antes da primeira dose.
2. Recebeu qualquer tratamento antitumoral (incluindo, entre outros, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, terapia celular, terapia de radiação [ver critério de exclusão nº 1 para a cabeça], terapia antitumoral endócrina, embolização tumoral) ou medicamentos ou dispositivos de investigação não aprovados dentro de 28 dias antes da primeira dose. Além disso, recebeu a Medicina Tradicional Chinesa (TCM) aprovada pela Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) para tratar tumores malignos dentro de 14 dias antes da primeira dose.
3. Recebeu anteriormente inibidores da Aurora quinase.
4. Utilizou indutores ou inibidores fortes das enzimas do citocromo P450 3A (CYP3A) dentro de 14 dias antes da primeira dose ou ainda estão dentro de 7 meias-vidas dessas drogas (o que for mais longo).
5. Somente para glioblastoma:> 5 mg/dia dexametasona ou doses equivalentes de outros glicocorticóides para tratamento sistêmico relacionado ao glioblastoma dentro de 1 semana antes da primeira dose.
6. Foi submetido a uma grande cirurgia (craniana, torácica ou abdominal) dentro de 28 dias antes da primeira dose ou ter feridas, úlceras ou fraturas não resolvidas, conforme julgado pelo investigador na triagem.
7. Termos toxicidades não resolvidas de tratamentos anteriores que não se recuperaram no CTCAE V5.0 grau ≤1, exceto por alopecia ou anormalidades laboratoriais não consideradas clínicas significativas pelo pesquisador.
8. História de outras neoplasias primárias dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto para carcinoma in situ tratado adequadamente, câncer de pele não melanoma ou melanose maligna.

9. Para tumores sólidos que não sejam glioblastoma: metástases cerebrais instáveis. Metástases cerebrais estáveis ​​são permitidas se:

   • Nenhum tratamento local imediato ou planejado para metástases cerebrais durante o estudo.
   • Sem sintomas ou sinais neurológicos (por exemplo, aumento da pressão intracraniana, convulsões, comprometimento cognitivo) na triagem.
   • Lesões cerebrais estáveis ​​por ≥2 semanas antes da primeira dose sem tratamento corticosteróide ou anticonvulsivante.
10. Metástase leptomeningeal (exceto glioblastoma).
11. Hérnia cerebral grave ou risco.
12. Somente para glioblastoma: quem teve implantação (s) de wafer (s) durante a cirurgia.
13. Recebeu drenagem de derrame pleural, ascites ou derrame pericárdico dentro de 1 mês antes da primeira dose ou com sintomas clínicos significativos (por exemplo, tensão no peito, falta de ar, dispnéia).

14. Doenças cardiovasculares não controladas ou significativas, incluindo:

    • NYHA Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose, ou arritmias que requerem tratamento, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% na triagem.
    • Cardiomiopatia primária (por exemplo, dilatada, hipertrófica, ventricular direita arritmogênica, cardiomiopatia restritiva ou não classificada).
    • Doença arterial coronariana sintomática que requer medicamentos na triagem.
    • Histórico de prolongamento do QTCF clinicamente significativo ou QTCF> 470 ms (fêmeas) e> 450 ms (homens) na triagem.
    • Acidente cerebrovascular significativo (incluindo hemorragia cerebral, ataque isquêmico transitório) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
    • Uso de ≥3 componentes de medicamentos anti -hipertensivos dentro de 14 dias anteriores à primeira dose ou pressão arterial de controlado inadequado (PA sistólica ≥140 mmHg ou PA diastólica ≥90 mmHg) na triagem.
    • Outras condições cardiovasculares consideradas inadequadas pelo investigador.
15. Diabetes mal controlado (glicose em jejum> 10 mmol/L).
16. Anormalidades gastrointestinais significativas na triagem que podem afetar a ingestão de medicamentos, transporte ou absorção (por exemplo, incapacidade de engolir, diarréia crônica, obstrução intestinal, ressecção do intestino delgado ou gastrectomia total).
17. Hemoptise clinicamente significativa ou sangramento do tumor dentro de 14 dias antes da primeira dose; sangramento ativo significativo dentro de 2 meses antes da primeira dose (por exemplo, sangramento gastrointestinal); atualmente em anticoagulantes (por exemplo, varfarina, fenprocoumon, mas aspirina em doses baixas e heparina para profilaxia permitidas); Tendência de sangramento de alto risco na triagem (por exemplo, varizes de esôfago, lesões ulcerativas ativas, sangue oculto positivo nas fezes, evidência de imagem de invasão tumoral em grandes vasos).
18. Eventos tromboembólicos graves dentro de 6 meses antes da primeira dose (por exemplo, trombose arterial, embolia pulmonar, trombose venosa profunda). Porto venoso implantado ou trombos relacionados a cateter, trombos superficiais da veia ou aqueles que consideraram estável e não exigem intervenção médica de emergência não são considerados "graves".
19. Infecção ativa que requer tratamento intravenoso na triagem. Infecções graves (por exemplo, hospitalização devido a infecção, bacteremia, complicações graves de pneumonia) dentro de 28 dias antes da primeira dose. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para infecções do trato urinário ou exacerbações de DPOC) podem ser inscritos.
20. A tuberculose ativa conhecida, atualmente recebendo tratamento anti-tuberculose ou recebeu tratamento anti-tuberculose dentro de 1 ano antes da primeira dose.
21. A hepatite B ativa (HBSAg ou HBCAB positiva com replicação viral) ou hepatite C (anticorpo HCV positivo com replicação viral) na triagem.
22. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção por sífilis (teste de anticorpo específico positivo seguido de teste de anticorpo não específico positivo) na triagem.
23. Alergia ou hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento julgado ou excipientes conhecidos, ou histórico de doenças alérgicas graves.
24. História do transplante de órgãos ou transplante de células -tronco hematopoiéticas alogênicas.
25. História de abuso de álcool ou abuso de drogas.
26. Qualquer distúrbio psiquiátrico ou cognitivo que possa limitar a compreensão do consentimento informado, conformidade com o protocolo ou participação no julgamento.
27. Não querendo ou incapazes de usar métodos de contracepção eficazes durante todo o período de tratamento e até 3 meses após a última dose para mulheres de potencial de gravidez (definidas como tendo experimentado menche e não sofrendo esterilização artificial bem -sucedida [hissectomia, potencialmente potencialmente potencial; mulheres grávidas ou amamentando.
28. Outras condições consideradas inadequadas para a participação neste estudo pelo investigador.