Sikkerhed, farmakokinetik og foreløbig effektivitet af CS231295 i avancerede faste tumorer

Inkluderingskriterier:

1. Forstå og underskrive den informerede samtykkeformular frivilligt.
2. ≥18 år gammel, når man underskriver det informerede samtykke, uanset sex.

3. Har histologisk eller cytologisk bekræftet uanvendelig avanceret, tilbagevendende eller metastatiske faste tumorer (inklusive, men ikke begrænset til lille cellelungekræft, glioblastoma, urotelcarcinom, endometrial kræft, og i øjeblikket ikke er nogen standardbehandling til rådighed.

   • Radiologisk eller histopatologisk bevis, der indikerer sygdomsprogression, skal dokumenteres.
   • Intolerance defineres som seponering af behandlingen på grund af bivirkninger under terapi.
   • Gentagelse er baseret på radiologiske eller histopatologiske resultater.
4. For glioblastoma: mindst en målbar intrakraniel tumorlæsion i henhold til Rano 2.0 -kriterierne. For andre faste tumorer: mindst en målbar læsion i henhold til RECIST V1.1 -kriterier. Bemærk: Mållæsioner kan være placeret i tidligere bestrålede områder, men skal bekræftes ved billeddannelse for at vise sygdomsprogression efter stråling.
5. For glioblastoma: KPS score ≥60. For andre faste tumorer: ECOG -præstationsstatus på 0 eller 1.

6. Mød følgende laboratoriekriterier (uden at modtage blodprodukter, hæmatopoietiske vækstfaktorer, albumin eller andre behandlinger inden for 14 dage før testning, undtagen jerntilskud):

   • Hematologi: Hemoglobin (Hb) ≥100 g/L, absolut neutrofiltælling (ANC) ≥1,5 × 10^9/L, blodplade (PLT) antallet ≥100 × 10^9/l.
   • Biokemi: 1) Dosis Escalation Fase: Serum Creatinine (CR) ≤ øvre grænse for normal (ULN); Total Bilirubin (TBIL) ≤1,25 × Uln; Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤1,5 ​​× Uln (for forsøgspersoner med levermetastaser eller hepatocellulært karcinom: ≤3 × ULN). 2) Kohortudvidelsesfase: CR ≤1,5 ​​× ULN; Tbil ≤1,5 ​​× Uln; ALT, AST ≤2,5 × Uln (for individer med levermetastaser eller hepatocellulært karcinom: ≤5 × Uln).
   • Koagulation: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​× ULN; Prothrombin -tid (PT) og aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (for deltagere, der modtager profylaktisk antikoagulation, skal INR og APTT være inden for et sikkert og effektivt terapeutisk område, der bedømmes af undersøgelsen).
   • Urinalyse: urinprotein <2+; Hvis ≥2+, skal der udføres en 24-timers urinprotein-kvantificering. <1 g/24 timer kan tilmeldes, men ≥1 g/24 timer er forbudt. Uden kvantificering, når urinprotein ≥2+ ikke er tilladt.
7. Forventet overlevelse ≥12 uger.
8. Kohortudvidelsesfase: 1) Kohort 1: Histologisk eller cytologisk bekræftet lille cellet lungekræft (SCLC), der er gået eller gentaget efter mindst to linjer med systemisk kemoterapi (inklusive et platinbaseret regime). Bemærk: En ny behandlingslinje defineres som en ændring i behandlingen på grund af sygdomsprogression, ikke på grund af toksicitet eller andre grunde. Geninitiering af det samme behandlingsregime efter den første progression betragtes som en ny behandlingslinje. 2) Kohort 2: Gentagne eller progressive glioblastoma bekræftet ved histopatologi eller billeddannelse, som er kommet frem eller gentaget efter mindst en forudgående behandling med temozolomid.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtaget enhver form for intrakraniel strålebehandling inden for 3 måneder før den første dosis.
2. Modtaget enhver antitumorbehandling (inklusive men ikke begrænset til kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, cellulær terapi, strålebehandling [se ekskluderingskriterium nr. 1 for hoved], endokrin antitumorterapi, tumorembolisering) eller ikke-godkendte undersøgelsesmedicin eller -indretninger inden for 28 dage før den første dosis. Modtog også traditionel kinesisk medicin (TCM) godkendt af National Medical Products Administration (NMPA) til behandling af ondartede tumorer inden for 14 dage før den første dosis.
3. Tidligere modtog Aurora -kinaseinhibitorer.
4. Brugte stærke inducerere eller hæmmere af cytochrome P450 3A (CYP3A) enzymer inden for 14 dage før den første dosis eller er stadig inden for 7 halveringstider efter sådanne lægemidler (alt efter hvad der er længere).
5. Kun til glioblastoma:> 5 mg/dag dexamethason eller tilsvarende doser af andre glukokortikoider til systemisk behandling relateret til glioblastoma inden for 1 uge før den første dosis.
6. Gennemgik større kirurgi (kranial, thorax eller abdominal) inden for 28 dage før den første dosis eller har uopløste sår, mavesår eller brud bedømt af efterforskeren ved screening.
7. Har uløste toksiciteter fra tidligere behandlinger, der ikke er kommet sig til CTCAE V5.0 -klasse ≤1, undtagen for alopecia eller laboratorieafvigelser, der ikke anses for nogen klinisk signifikant af efterforskeren.
8. Historie om andre primære maligniteter inden for 5 år før den første dosis, bortset fra tilstrækkeligt behandlet in situ-karcinom, ikke-melanom hudkræft eller ondartet melanose.

9. Til andre faste tumorer end glioblastoma: ustabile hjernemetastaser. Stabile hjernemetastaser er tilladt, hvis:

   • Ingen øjeblikkelig eller planlagt lokal behandling af hjernemetastaser under undersøgelsen.
   • Ingen neurologiske symptomer eller tegn (f.eks. Forøget intrakranielt tryk, anfald, kognitiv svækkelse) ved screening.
   • Hjernelæsioner stabile i ≥2 uger før den første dosis uden kortikosteroid eller antikonvulsiv behandling.
10. Leptomeningeal metastase (undtagen glioblastoma).
11. Alvorlig hjerne herniation eller risiko heraf.
12. Kun til glioblastoma: der havde wafer (er) implantation under operationen.
13. Modtaget dræning af pleural effusion, ascites eller pericardial effusion inden for 1 måned før den første dosis eller har signifikante kliniske symptomer (f.eks. Brysttæthed, åndenød, dyspnø).

14. Ukontrolleret eller signifikant hjerte -kar -sygdom, herunder:

    • NYHA klasse II eller højere kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis eller arytmier, der kræver behandling, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50% ved screening.
    • Primær kardiomyopati (f.eks. Dilateret, hypertrofisk, arytmogen højre ventrikulær, restriktiv eller uklassificeret kardiomyopati).
    • Symptomatisk koronararteriesygdom, der kræver medicin ved screening.
    • Klinisk signifikant QTCF -forlængelseshistorie eller QTCF> 470 ms (hunner) og> 450 ms (mænd) ved screening.
    • Betydelig cerebrovaskulær ulykke (inklusive cerebral blødning, kortvarigt iskæmisk angreb) inden for 6 måneder før den første dosis.
    • Anvendelse af ≥3 antihypertensive lægemiddelkomponenter inden for 14 dage før den første dosis eller utilstrækkeligt kontrollerede blodtryk (systolisk BP ≥140 mmHg eller diastolisk BP ≥90 mmHg) ved screening.
    • Andre kardiovaskulære forhold, der anses for uegnet af efterforskeren.
15. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende glukose> 10 mmol/L).
16. Betydelige mave -tarm abnormiteter ved screening, der kan påvirke medikamentindtagelse, transport eller absorption (f.eks. Manglende evne til at sluge, kronisk diarré, tarmobstruktion, tarmresektion eller total gastrektomi).
17. Klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning inden for 14 dage før den første dosis; betydelig aktiv blødning inden for 2 måneder før den første dosis (f.eks. Gastrointestinal blødning); I øjeblikket på antikoagulantia (f.eks. Warfarin, phenprocoumon, men lavdosis aspirin og heparin til profylakse tilladt); Højrisiko blødningstendens ved screening (f.eks. Esophageal varices, aktive ulcerative læsioner, positivt okkult blod i afføring, billeddannelse af bevis for tumorinvasion i store kar).
18. Alvorlige tromboemboliske begivenheder inden for 6 måneder før den første dosis (f.eks. Arteriel trombose, lungeemboli, dyb venetrombose). Implanteret venøs havn eller kateterrelateret trombi, overfladisk venetrombi eller dem, der anses for stabile og ikke kræver akutmedicinsk indgriben, betragtes ikke som "alvorlige."
19. Aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling ved screening. Alvorlige infektioner (f.eks. Hospitalisering på grund af infektion, bakteræmi, alvorlige pneumoni -komplikationer) inden for 28 dage før den første dosis. Patienter, der modtager profylaktiske antibiotika (f.eks. Til urinvejsinfektioner eller KOLS -forværringer) kan tilmeldes.
20. Kendt aktiv tuberkulose, der i øjeblikket modtager anti-tuberkulosebehandling, eller modtog anti-tuberkulosebehandling inden for 1 år før den første dosis.
21. Aktiv hepatitis B (HBsAg eller HBCAB -positiv med viral replikation) eller hepatitis C (HCV -antistof positivt med viral replikation) ved screening.
22. Human immundefektvirus (HIV) -infektion eller syfilisinfektion (positiv specifik antistofprøve efterfulgt af positiv ikke-specifik antistofprøve) ved screening.
23. Allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i forsøgsmedicinen eller kendte excipienser eller historie med alvorlige allergiske sygdomme.
24. Historie om organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
25. Historie om alkoholmisbrug eller stofmisbrug.
26. Enhver psykiatrisk eller kognitiv lidelse, der kan begrænse forståelsen af ​​informeret samtykke, overholdelse af protokollen eller deltagelse i forsøget.
27. Uvillig eller ikke i stand til at bruge effektive præventionsmetoder i hele behandlingsperioden og op til 3 måneder efter den sidste dosis for kvinder i fødedygtige potentiale (defineret som at have oplevet menarche og ikke gennemgået vellykket kunstig sterilisering [hysterektomi, bilateral tubal ligering, orneral oophorektomi] eller ikke postmenopausal) eller mandlige patienter, hvis partnere er kvinder i børnepiskende potentiale; Gravide eller ammende kvinder.
28. Andre forhold, der anses for uegnet til deltagelse i denne retssag af efterforskeren.