Virtuální biopsie karcinomu prostaty pomocí PSMA PET a umělé inteligence

Rakovina prostaty je nejčastěji diagnostikovaným nádorovým onemocněním u norských mužů, přičemž v roce 2016 bylo zaznamenáno celkem 5118 nových případů. Jeden ze sedmi mužů bude mít diagnózu rakoviny prostaty do věku 75 let. Komplikace výrazně ovlivňující kvalitu života, jako je impotence a inkontinence, jsou po léčbě rakoviny prostaty běžné, a to i při použití moderních chirurgických metod a radioterapie. Fokální terapie, které se snaží omezit poškození zdravé okolní tkáně, jsou v současné době zkoumány jako léčebné alternativy i pro pacienty s vysokorizikovou rakovinou prostaty. Mnoho maligních lézí v prostatě však nebude mít klinický význam, protože rostou pomalu.

Stupeň malignity se hodnotí histopatologickým vyšetřením pomocí Gleasonova stupňování: Patolog hodnotí vzor v nejdominantnější a druhé nejdominantnější části rakoviny prostaty. Výsledné Gleasonovo skóre je součtem obou stupňů. Gleasonovo skóre, PSA a stadium onemocnění vyhodnocené z klinického vyšetření a MRI se používají pro hodnocení rizika malignity. Při rozhodování mezi léčebnými alternativami je třeba vzít v úvahu stupeň malignity, zátěž spojenou s komplikacemi po léčbě, stejně jako délku života a komorbidity. Ačkoli má MRI dobrou senzitivitu při hledání klinicky významné rakoviny prostaty pro cílenou biopsii, stále není jasné, zda lze biopsii vyhnout, když je MRI negativní. MRI prostaty je standardizována prostřednictvím doporučení PI-RADS V2, ale zkušenosti čtenáře snímků ovlivňují detekční míru rakoviny prostaty. U pacientů s nízkorizikovou rakovinou prostaty, kteří jsou způsobilí pro aktivní sledování namísto okamžité léčby, je nutné pravidelné sledování a opakované biopsie s rizikem infekce, sepse a krvácení, protože současné zobrazovací metody neposkytují potřebnou specificitu.

Nové PET stopovače zaměřené na prostatický specifický membránový antigen (PSMA) mohou zlepšit lokalizaci primárních nádorů i podezřelých lézí a zlepšit diagnostiku recidivující rakoviny prostaty. PSMA-PET může při použití v diagnostickém zobrazování poskytnout lepší hodnocení rakoviny prostaty ve srovnání s pouhou MRI. Exprese PSMA je zvýšena v buňkách rakoviny prostaty a koreluje s agresivitou onemocnění. Pomocí PET zobrazování je možné kvantifikovat příjem radioaktivních PSMA stopovačů, a to i v několika časových bodech (dynamické PET zobrazování). U konvenčního PSMA PET se provádí statické skenování přibližně jednu hodinu po injekci stopovače. Provedením dynamického skenování lze zaznamenat příjem stopovače od okamžiku bezprostředně po injekci stopovače a na následujících časových bodech.

Radiostopovač PSMA, který bude v této studii použit, je jedním z nejběžnějších radiostopovačů používaných pro detekci rakoviny prostaty. Navzdory tomu poskytují nedávné studie biodistribuce tohoto stopovače omezené důkazy o jeho metabolických drahách. Proto v tomto projektu zamýšlíme provést rozsáhlejší analýzu metabolitů.

PET skenery jsou kombinovány s CT nebo MRI, aby poskytly anatomickou korelaci příjmu PET stopovače. CT má výhodu v tom, že je dobře vhodné pro použití v korekci útlumu PET snímků. Naproti tomu MRI je o něco obtížnější použít v korekci útlumu, ale má vynikající kontrast měkkých tkání, což umožňuje dobrou vizualizaci prostaty a okolních struktur měkkých tkání.

Celosvětově je dostupnost PET/CT vysoká ve srovnání s PET/MRI a PET/MRI je dražší jak z hlediska nákladů na stroje, tak času a potřebné odbornosti. PSMA PET lze použít k nasměrování biopsie a terapie, například cílením radioterapie. PSMA-ligandy lze také použít v teranostickém přístupu (kombinace zobrazování a léčby), aby bylo možné cílit léčbu na rakovinné buňky exprimující PSMA pomocí radioaktivních ligandů.

Algoritmy strojového učení umožňují počítačům učit se na základě souboru příkladů. Metodologií známou jako "hluboké učení" je možné trénovat klasifikátory strojového učení bez předem definovaných sad vlastností - algoritmus tyto vlastnosti najde sám jako součást tréninkového procesu. V posledních letech bylo hluboké učení populárním nástrojem v řadě aplikací v rámci lékařského zobrazování, a to i s ohledem na rakovinu prostaty. Existují dokonce online soutěže na vytvoření nejlepších algoritmů strojového učení pro analýzu MRI snímků prostaty, jako jsou Prostatex-výzvy pro predikci malignity a výzva Promise 12 pro segmentaci. Hybridní PET zobrazování kombinované s technikami strojového učení je také oblastí rostoucího výzkumného zájmu, včetně hybridního zobrazování s PSMA PET. Dynamické PET i MRI poskytují množství dat, jak funkčních, tak morfologických. Všechna tato data je obtížné využít pro specialistu nukleární medicíny, ale jsou velmi vhodná pro přístupy strojového učení, kde je hojnost dat výhodou.

Cílená radiotheranostika (TRT) je dynamický a rychle se rozvíjející obor v léčbě rakoviny, který kombinuje diagnostickou sílu molekulárního zobrazování, především pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) nebo jednofotonové emisní výpočetní tomografie (SPECT), s terapeutickými schopnostmi cílené radioligandové terapie (RLT). Tento inovativní přístup umožňuje přesné cílení a léčbu jak lokalizovaných, tak diseminovaných nádorů při minimalizaci poškození zdravých tkání. TRT využívá radioaktivní izotopy neboli radionuklidy, které emitují záření vhodné jak pro zobrazování, tak/nebo terapii. Tyto radionuklidy mohou být navázány na různé molekuly (vazače), jako jsou protilátky, peptidy nebo malé molekuly, což jim umožňuje specificky cílit na rakovinné buňky nebo jiné složky mikroprostředí nádoru, včetně endoteliálních buněk, fibroblastů nebo zánětlivých buněk. Dvojitá funkčnost radiotheranostiky, využívající stejnou sloučeninu pro diagnostiku i léčbu, ztělesňuje podstatu precizní medicíny a zajišťuje, že terapie je dodávána přímo na zamýšlený cíl. Při systémovém podání může TRT účinně léčit metastatické onemocnění. Navzdory svému slibnému potenciálu čelí klinická aplikace TRT několika výzvám. Mezi ně patří vývoj specifičtějších nádorově cílených radiofarmak, výběr vhodných radionuklidů, které maximalizují eradikaci rakovinných buněk při minimalizaci účinků na zdravou tkáň, čímž se zvyšuje terapeutický index, a přizpůsobení léčby jednotlivým pacientům pro personalizovanou péči. Nejběžnější současná TRT pro rakovinu prostaty využívá jako radiostopovač PSMA značený [68Ga] nebo [18F], po němž následuje terapeutická léčba s beta-emitorem [177Lu]PSMA. Je dobře známo, že internalizace a následná dlouhá doba retence terapeutického radioligandu je zásadní pro úspěšnou TRT. Na rozdíl od reverzibilního povrchového vazby PSMA na endoteliální buňky u gliomu, rakoviny ledvin nebo jater, rakovina prostaty internalizuje ligand PSMA prostřednictvím klathrinem zprostředkované endocytózy, což poskytuje potenciál pro zvýšenou dobu retence a tím zvýšený terapeutický účinek. Běžným zjednodušeným modelem pro příjem PSMA je nevratný dvoutkáňový kompartmentový model, kde parametr k3 je náhradním ukazatelem pro internalizaci ligandu. Protože se k3 v datech z těchto studií liší faktorem 2-3 v rámci studované populace, to naznačuje buď nestabilitu v přizpůsobení modelu, nebo interindividuální variabilitu rychlosti internalizace. Dále, kvůli omezenému časovému a prostorovému rozlišení PET zobrazovacích systémů, je PET-based model pro internalizaci PSMA poněkud zjednodušený ve srovnání s přesnějším biologickým modelem navrženým v literatuře. Kvůli pozorované variabilitě a omezením se zjednodušeným PET-based modelem pro kvantifikaci internalizace ligandu PSMA je ex-vivo validace nutná před klinickou implementací. V tomto projektu si klademe za cíl stanovit metodologii a validovat PET-based internalizaci pomocí ex-vivo buněčných metod. Pokud bude úspěšně validována, měření internalizace z PET by mohlo sloužit jako neinvazivní nástroj pro výběr pacientů pro RLT. Pacienti s vysokou internalizací ligandu PSMA by potenciálně byli lepšími kandidáty pro RLT ve srovnání s pacienty s nízkou internalizací, kvůli zvýšenému léčebnému účinku terapeutických látek se zvýšenou dobou retence.

Do projektu budou zahrnuty dvě různé skupiny pacientů, jak je znázorněno na obrázku 1:

A. Pacienti přijatí po biopsii prostaty (N=120). Tito účastníci budou přijati z pacientů odeslaných na klinické PSMA PET vyšetření v PET Imaging Center. Kandidátní účastníci budou pozváni na schůzku písemným dopisem, ke kterému je přiložen informační dopis studie. Kopie informací o studii bude přiložena k jejich pozvánce na schůzku. Po příchodu na schůzku budou mít pacienti možnost diskutovat o své účasti ve výzkumném projektu se studijním technikem, kde budou mít také možnost podepsat informovaný souhlas. Pacienti, kteří splní inkluzní kritéria a kteří poskytli svůj písemný informovaný souhlas k účasti ve studii, poté podstoupí studijně specifické PSMA PET/MRI vyšetření před svým běžným klinickým PSMA PET vyšetřením. Data z obou skenování budou poté zahrnuta do výzkumné studie.

Pacienti ve skupině A budou rozděleni do dvou ramen:

1. 15minutové dynamické PSMA PET/MRI pánve, následované 15minutovým "časným" statickým celotělovým PET/MRI, následovaným 30minutovým "standardním" statickým celotělovým PET/MRI (N=100)
2. 60minutové dynamické PSMA PET/MRI pánve, následované 30minutovým "standardním" statickým celotělovým PET/MRI (N=20)

B. Pacienti přijatí před biopsií prostaty v rámci jejich běžného klinického vyšetření rakoviny prostaty (N=100).

Tito účastníci budou přijati z pacientů odeslaných do klinické cesty pro rakovinu prostaty. Schůzku povede urolog, kde bude provedeno vyšetření, poskytnuty informace o studii a dána možnost podepsat informovaný souhlas. Pacienti, kteří splní inkluzní kritéria a kteří poskytli svůj písemný informovaný souhlas k účasti ve studii, budou poté odesláni na PET vyšetření před podstoupením biopsií prostaty. MRI část PET vyšetření nahradí běžné MRI skenování, které pacienti podstupují ve svém standardním klinickém vyšetření.

Důvod pro přijetí skupiny B je dvojí. Za prvé, poskytuje skenovací data od pacientů bez předchozí biopsie. To je důležité, protože je třeba určit, zda předchozí biopsie ovlivňuje výsledná PET-data a případné algoritmy strojového učení. Za druhé, rozšiřuje rozložení pacientů na Gleasonově stupnici, protože pacienti ve skupině A představují pouze vysoká Gleasonova skóre.

Budou shromažďována následující data:

1. PSMA PET/MRI zobrazovací data.
2. Písemný přehled/popis lékařských snímků radiologem/odborníkem nukleární medicíny.
3. Arteriální a/nebo venózní odběry krve během dynamického PET skenování, aby se usnadnilo modelování kinetiky stopovače.
4. Vzorky moči, které budou použity spolu s krevními vzorky v analýze metabolitů.
5. Klinická data, jako jsou hodnoty krevního testu PSA, hmotnost, výška a podobné proměnné.
6. Výsledky histopatologického vyšetření po biopsii prostaty a/nebo prostatektomii.
7. Informace z pacientských registrů z Norského registru rakoviny, Norské databáze předpisů a Norského registru příčin smrti.
8. Čerstvá nádorová tkáň bude extrahována z UNN Generell kreftforskningsbiobank Data ze skupiny A, rameno 1 (A1) budou použita k prozkoumání, zda časné dynamické PSMA PET skenování (0-15min) prostaty a následné 15minutové statické celotělové PET skenování může nahradit standardní 60minutové PET skenování po injekci stopovače, které se dnes používá, pro primární staging a restaging pacientů s rakovinou prostaty. Data ze skupiny A, rameno 2 (A2) budou použita k vytvoření modelu transformace kinetických parametrů z pozdní dynamické PET sekvence z A2 na časnou dynamickou PET sekvenci z A1 založeného na strojovém učení. Data ze skupiny A a skupiny B budou použita ve spojení s výsledky biopsie a prostatektomie k vývoji predikčních modelů Gleasonova skóre z PSMA PET založených na strojovém učení, čímž se usnadní model virtuální biopsie.

Analýza dynamických PET dat (skupina A1 a A2) pomocí modelování kinetiky stopovače vyžaduje arteriální odběry krve. Proto budou během dynamického PET skenování odebírány arteriální a/nebo venózní krevní vzorky. Krevní vzorky odebrané pro kinetické modelování budou navíc použity pro analýzu metabolitů stopovače. Vzorky moči poskytnou další informace o tom, jak je stopovač metabolizován in vivo. Arteriální odběry krve nám také umožní pokračovat ve vývoji nových přístupů naší skupiny pro neinvazivní, na strojovém učení založenou predikci arteriální vstupní funkce pomocí pouze obrazově odvozených vstupních dat.

Čerstvá nádorová tkáň bude shromážděna z UNN Generell kreftofoskningsbiobank (REK ref 2012/1198/REK nord) od pacientů s primární rakovinou prostaty podstupujících radikální prostatektomii, kteří byli dříve úspěšně zařazeni do projektu Virtual Biopsy a podstoupili dynamické PET zobrazování, a kteří před operací také dali souhlas k dodání materiálu do biobanky.