PSMA PET와 AI를 이용한 전립선암의 가상 생검

전립선암은 노르웨이 남성에서 가장 많이 진단되는 암으로, 2016년 총 5118건의 신규 사례가 보고되었습니다. 남성 7명 중 1명은 75세까지 전립선암 진단을 받게 됩니다. 발기부전 및 요실금과 같이 삶의 질에 심각한 영향을 미치는 합병증은 현대적인 수술 방법과 방사선 치료를 사용하더라도 전립선암 치료 후 흔히 발생합니다. 건강한 주변 조직에 대한 손상을 제한하려는 국소 치료법은 현재 고위험 전립선암 환자를 포함한 치료 대안으로 연구되고 있습니다. 그러나 전립선의 많은 악성 병변은 성장 속도가 느려 임상적 중요성을 가지지 않을 수 있습니다.

악성 종양의 등급은 글리슨 등급을 사용한 조직병리학적 검사로 평가됩니다: 병리학자는 전립선암에서 가장 우세한 부분과 두 번째로 우세한 부분의 패턴을 등급화합니다. 결과적인 글리슨 점수는 두 등급의 합입니다. 글리슨 점수, PSA 및 임상 검사와 MRI로 평가된 질병 단계는 악성 종양의 위험 평가에 사용됩니다. 치료 대안을 결정할 때는 악성 종양의 등급, 치료 후 합병증과 관련된 부담, 기대 수명 및 동반 질환을 고려해야 합니다. MRI는 임상적으로 중요한 전립선암을 발견하여 표적 생검을 수행하는 데 좋은 민감도를 가지지만, MRI가 음성일 때 생검을 피할 수 있는지는 여전히 불분명합니다. 전립선 MRI는 PI-RADS V2 권장사항을 통해 표준화되었지만, 영상 판독자의 경험이 전립선암 검출률에 영향을 미칩니다. 즉각적인 치료 대신 능동적 감시가 적합한 저위험 전립선암 환자의 경우, 현재 영상 기법이 필요한 특이도를 제공하지 않기 때문에 감염, 패혈증 및 출혈 위험이 있는 정기적인 추적 관찰과 반복 생검이 필요합니다.

전립선 특이 막 항원(PSMA)을 표적으로 하는 새로운 PET 추적자는 원발성 종양뿐만 아니라 의심스러운 병변의 위치를 개선하고 재발성 전립선암의 진단을 향상시킬 수 있습니다. PSMA-PET는 진단 영상에 사용될 때 단독 MRI와 비교하여 전립선암 평가를 개선할 수 있습니다. PSMA 발현은 전립선암 세포에서 증가하며 질병 공격성과 상관관계가 있습니다. PET 영상을 통해 방사성 PSMA 추적자의 흡수를 정량화할 수 있으며, 여러 시간대(동적 PET 영상)에서도 가능합니다. 기존 PSMA PET에서는 추적자 주입 후 약 1시간 경과한 시점에서 정적 스캔이 수행됩니다. 동적 스캔을 수행함으로써 추적자 주입 직후부터 이후 시간대까지 추적자 흡수를 기록할 수 있습니다.

본 연구에서 사용될 PSMA 방사성 추적자는 전립선암 검출에 사용되는 가장 일반적인 방사성 추적자 중 하나입니다. 그럼에도 불구하고, 이 추적자의 생체 분포에 대한 최근 연구는 그 대사 경로에 대한 제한된 증거만을 제공합니다. 따라서, 우리는 이 프로젝트에서 보다 광범위한 대사체 분석을 수행할 계획입니다.

PET 스캐너는 PET 추적자 흡수의 해부학적 상관관계를 제공하기 위해 CT 또는 MRI와 결합됩니다. CT는 PET 영상의 감쇠 보정에 사용하기에 매우 적합하다는 장점이 있습니다. 반면 MRI는 감쇠 보정에 사용하기 다소 어렵지만, 우수한 연조직 대비를 제공하여 전립선 및 주변 연조직 구조를 명확하게 시각화할 수 있습니다.

전 세계적으로 PET/MRI에 비해 PET/CT의 가용성이 높으며, PET/MRI는 기계 비용, 시간 및 필요한 역량 측면에서 더 비쌉니다. PSMA PET는 방사선 치료를 표적으로 하는 등 생검 및 치료를 유도하는 데 사용될 수 있습니다. PSMA 리간드는 또한 영상과 치료를 결합하는 테라노스틱 접근법에서 방사성 리간드로 PSMA를 발현하는 암 세포에 치료를 표적화하기 위해 사용될 수 있습니다.

머신 러닝 알고리즘은 컴퓨터가 일련의 예제를 기반으로 학습할 수 있게 합니다. "딥 러닝"으로 알려진 방법론을 사용하면 사전 정의된 특징 세트 없이 머신 러닝 분류기를 훈련시킬 수 있습니다. 알고리즘은 훈련 과정의 일부로 이러한 특징을 스스로 찾아냅니다. 최근 몇 년간 딥 러닝은 의료 영상 분야의 여러 응용 분야에서 인기 있는 도구가 되어 왔으며, 전립선암과 관련해서도 마찬가지입니다. 전립선 MRI 영상 분석을 위한 최고의 머신 러닝 알고리즘을 만드는 온라인 경쟁도 있습니다. 예를 들어, 악성 종양 예측을 위한 Prostatex 챌린지와 분할을 위한 Promise 12 챌린지가 있습니다. 머신 러닝 기술과 결합된 하이브리드 PET 영상도 증가하는 연구 관심 분야이며, PSMA PET를 포함한 하이브리드 영상도 포함됩니다. 동적 PET와 MRI 모두 기능적 및 형태학적 데이터를 다량 제공합니다. 이 모든 데이터는 핵의학 전문가가 활용하기 어렵지만, 풍부한 데이터가 장점인 머신 러닝 접근법에는 매우 적합합니다.

표적 방사선 테라노스틱스(TRT)는 주로 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에 의한 분자 영상의 진단 능력과 표적 방사성 리간드 치료(RLT)의 치료 능력을 결합한 암 치료 분야에서 역동적이고 빠르게 발전하는 분야입니다. 이 혁신적인 접근법은 건강한 조직에 대한 손상을 최소화하면서 국소 및 전이성 종양을 정밀하게 표적하고 치료할 수 있게 합니다. TRT는 영상 및/또는 치료에 적합한 방사선을 방출하는 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종을 활용합니다. 이러한 방사성 핵종은 항체, 펩타이드 또는 소분자와 같은 다양한 분자(결합체)에 부착될 수 있어 암 세포 또는 내피 세포, 섬유아세포 또는 염증 세포를 포함한 종양 미세환경의 다른 구성 요소를 특이적으로 표적할 수 있게 합니다. 동일한 화합물을 진단과 치료에 사용하는 방사선 테라노스틱스의 이중 기능은 정밀 의학의 본질을 구현하며, 치료가 의도된 표적에 직접 전달되도록 보장합니다. 전신적으로 투여될 때, TRT는 전이성 질병을 효과적으로 치료할 수 있습니다. 유망한 잠재력에도 불구하고, TRT의 임상 적용은 몇 가지 과제에 직면해 있습니다. 여기에는 보다 특이적인 종양 표적 방사성의약품 개발, 건강한 조직에 대한 영향을 최소화하면서 암 세포 제거를 극대화하는 적절한 방사성 핵종 선택(따라서 치료 지수 증가), 맞춤형 치료를 위한 개별 환자 맞춤 치료가 포함됩니다. 현재 전립선암에 가장 일반적으로 사용되는 TRT는 방사성 추적자로 [68Ga]- 또는 [18F]-표지 PSMA를 사용한 후 베타 방출체 [177Lu]PSMA로 치료를 수행합니다. 치료용 방사성 리간드의 내재화 및 이후의 장기 보유 시간이 성공적인 TRT의 기본이라는 것은 잘 알려져 있습니다. 신경교종, 신장암 또는 간암에서 PSMA의 가역적 표면 결합과 달리, 전립선암은 클라트린 매개 내세포작용을 통해 PSMA 리간드를 내재화하여 보유 시간 증가 및 치료 효과 증가의 가능성을 제공합니다. PSMA 흡수에 대한 일반적인 단순화된 모델은 비가역적 이조직 구획 모델이며, 여기서 k3 매개변수는 리간드 내재화의 대리 지표입니다. 이러한 연구의 데이터에서 k3가 연구 집단 내에서 2-3배 변동하기 때문에, 이는 모델 적합의 불안정성 또는 내재화 속도의 환자 간 변이성을 시사합니다. 또한, PET 영상 시스템의 제한된 시간 및 공간 해상도로 인해, PSMA 내재화에 대한 PET 기반 모델은 문헌에서 제안된 보다 정확한 생물학적 모델에 비해 다소 단순화되었습니다. PSMA 리간드 내재화를 정량화하기 위한 단순화된 PET 기반 모델의 관찰된 변이성과 한계로 인해, 임상 적용 전에 생체 외 검증이 필요합니다. 이 프로젝트에서 우리는 방법론을 확립하고 PET 기반 내재화를 생체 외 세포 방법으로 검증하는 것을 목표로 합니다. 성공적으로 검증된다면, PET의 내재화 측정은 RLT를 위한 환자 선택을 위한 비침습적 도구로 사용될 수 있습니다. PSMA 리간드의 높은 내재화를 보이는 환자는 낮은 내재화를 보이는 환자에 비해 잠재적으로 RLT에 더 적합한 후보일 수 있습니다. 이는 보유 시간 증가로 인한 치료제의 치료 효과 증가 때문입니다.

그림 1과 같이 두 가지 다른 환자 그룹이 프로젝트에 포함됩니다:

A. 전립선 생검 후 모집된 환자(N=120). 이 참가자들은 PET 영상 센터에서 임상 PSMA PET 검사를 의뢰받은 환자들 중에서 모집됩니다. 후보 참가자들은 연구 정보 서류가 첨부된 서면 편지로 약속을 위해 호출됩니다. 연구 정보 사본이 그들의 약속 편지에 첨부됩니다. 약속 장소에 도착하면, 환자들은 연구 기술자와 연구 프로젝트 참여에 대해 논의할 수 있으며, 이때 동의서에 서명할 기회도 갖게 됩니다. 포함 기준을 충족하고 연구 참여에 대한 서면 동의서를 제공한 환자들은 정상적인 임상 PSMA PET 검사 전에 연구 특화 PSMA PET/MRI 검사를 받게 됩니다. 두 스캔의 데이터는 연구에 포함될 것입니다.

A 그룹의 환자는 두 개의 군으로 나뉩니다:

1. 골반부 15분 동적 PSMA PET/MRI, 이어서 15분 "조기" 정적 전신 PET/MRI, 이어서 30분 "표준" 정적 전신 PET/MRI (N=100)
2. 골반부 60분 동적 PSMA PET/MRI, 이어서 30분 "표준" 정적 전신 PET/MRI (N=20)

B. 전립선암의 일반적인 임상 평가에서 전립선 생검 전에 모집된 환자(N=100).

이 참가자들은 전립선암 임상 경로로 의뢰된 환자들 중에서 모집됩니다. 약속은 비뇨기과 의사에 의해 진행되며, 검사가 수행되고 연구에 대한 정보가 제공되며 동의서 서명 기회가 주어집니다. 포함 기준을 충족하고 연구 참여에 대한 서면 동의서를 제공한 환자들은 전립선 생검을 받기 전에 PET 검사로 의뢰됩니다. PET 검사의 MRI 부분은 환자들이 표준 임상 평가에서 받는 일반적인 MRI 스캔을 대체할 것입니다.

B 그룹 모집의 이유는 두 가지입니다. 첫째, 이전 생검을 받지 않은 환자의 스캔 데이터를 제공합니다. 이는 이전 생검 결과가 PET 데이터 및 머신 러닝 알고리즘에 영향을 미치는지 확인해야 하기 때문에 중요합니다. 둘째, A 그룹의 환자는 높은 글리슨 점수만을 대표하기 때문에 글리슨 척도에 따른 환자 분포를 확대합니다.

다음 데이터가 수집될 것입니다:

1. PSMA PET/MRI 영상 데이터.
2. 영상의학과/핵의학 전문의에 의한 의료 영상의 서면 검토/기술.
3. 추적자 역학 모델링을 용이하게 하기 위한 동적 PET 스캔 중 동맥 및/또는 정맥 혈액 샘플링.
4. 대사체 분석에서 혈액 샘플과 함께 사용될 요 샘플.
5. PSA 혈액 검사 값, 체중, 신장 및 유사한 변수와 같은 임상 데이터.
6. 전립선 생검 및/또는 전립선절제술 후 조직병리학적 검사 결과.
7. 노르웨이 암 등록부, 노르웨이 처방 데이터베이스 및 노르웨이 사망 원인 등록부의 환자 등록 정보.
8. 신선 종양 조직이 UNN 일반 암 연구 생물은행에서 추출될 것입니다. A 그룹, 군 1(A1)의 데이터는 전립선암 환자의 원발성 병기 결정 및 재병기 결정을 위해 현재 사용 중인 표준 추적자 주입 후 60분 PET 스캔을 전립선의 조기 동적 PSMA PET 스캔(0-15분)과 이후 15분 정적 전신 PET 스캔으로 대체할 수 있는지 조사하는 데 사용될 것입니다. A 그룹, 군 2(A2)의 데이터는 A2의 후기 동적 PET 시퀀스의 역학 매개변수에서 A1의 조기 동적 PET 시퀀스로의 머신 러닝 기반 변환 모델을 구축하는 데 사용될 것입니다. A 그룹과 B 그룹의 데이터는 생검 및 전립선절제술 결과와 함께 사용되어 PSMA PET로부터 글리슨 점수를 예측하는 머신 러닝 기반 예측 모델을 개발하는 데 사용될 것이며, 이로써 가상 생검 모델을 용이하게 할 것입니다.

추적자 역학 모델링을 사용한 동적 PET 데이터(A1 및 A2 그룹) 분석에는 동맥 혈액 샘플링이 필요합니다. 따라서, 동적 PET 스캔 중 동맥 및/또는 정맥 혈액 샘플이 수집될 것입니다. 역학 모델링을 위해 수집된 혈액 샘플은 추가로 추적자의 대사체 분석에 사용될 것입니다. 요 샘플은 추적자가 생체 내에서 어떻게 대사되는지에 대한 추가 정보를 제공할 것입니다. 동맥 혈액 샘플링은 또한 우리 그룹의 새로운 접근법, 즉 순수하게 영상 유래 입력 데이터를 사용한 비침습적 머신 러닝 기반 동맥 입력 함수 예측을 계속 발전시킬 수 있게 할 것입니다.

신선 종양 조직은 이전에 가상 생검 프로젝트에 성공적으로 포함되고 동적 PET 영상을 받았으며, 수술 전 생물은행에 자료를 제공하는 데 동의한 근치적 전립선절제술을 받는 원발성 전립선암 환자로부터 UNN 일반 암 연구 생물은행(REK 참조 2012/1198/REK nord)에서 수집될 것입니다.