Virtuelle Biopsie von Prostatakrebs mittels PSMA-PET und KI

Prostatakrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei norwegischen Männern, mit insgesamt 5118 neuen Fällen im Jahr 2016. Jeder siebte Mann erhält bis zum Alter von 75 Jahren eine Prostatakrebsdiagnose. Komplikationen, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen, wie Impotenz und Inkontinenz, sind häufig nach der Behandlung von Prostatakrebs, selbst mit modernen chirurgischen Methoden und Strahlentherapie. Fokale Therapien, die versuchen, die Schädigung des gesunden umliegenden Gewebes zu begrenzen, werden derzeit auch für Patienten mit hochriskantem Prostatakrebs als Behandlungsalternativen untersucht. Viele bösartige Läsionen in der Prostata haben jedoch keine klinische Bedeutung, da sie langsam wachsen.

Der Malignitätsgrad wird bei der histopathologischen Untersuchung durch die Gleason-Graduierung bewertet: Ein Pathologe stuft das Muster im dominantesten und zweitdominantesten Teil des Prostatakarzinoms ein. Der resultierende Gleason-Score ist die Summe der beiden Grade. Gleason-Score, PSA und das durch klinische Untersuchung und MRT bewertete Krankheitsstadium werden für die Risikobewertung der Malignität verwendet. Bei der Entscheidung zwischen Behandlungsalternativen müssen der Malignitätsgrad, die Belastung durch Komplikationen nach der Behandlung sowie die Lebenserwartung und Komorbidität berücksichtigt werden. Obwohl die MRT eine gute Sensitivität bei der Erkennung klinisch signifikanten Prostatakrebses für die gezielte Biopsie aufweist, bleibt unklar, ob eine Biopsie vermieden werden kann, wenn die MRT negativ ist. Die MRT der Prostata ist durch die PI-RADS V2-Empfehlungen standardisiert, aber die Erfahrung des Bildlesers beeinflusst die Erkennungsrate von Prostatakrebs. Für Patienten mit niedrigriskantem Prostatakrebs, die für aktive Überwachung anstelle einer sofortigen Behandlung in Frage kommen, sind regelmäßige Nachsorge und wiederholte Biopsien mit dem Risiko von Infektionen, Sepsis und Blutungen notwendig, da die derzeitige Bildgebung nicht die erforderliche Spezifität bietet.

Die neuen PET-Tracer, die auf das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) abzielen, können die Lokalisierung von Primärtumoren sowie verdächtigen Läsionen verbessern und die Diagnose von rezidivierendem Prostatakrebs verbessern. PSMA-PET kann im Vergleich zur alleinigen MRT eine verbesserte Bewertung von Prostatakrebs bei der diagnostischen Bildgebung liefern. Die PSMA-Expression ist in Prostatakrebszellen erhöht und korreliert mit der Krankheitsaggressivität. Mit der PET-Bildgebung ist es möglich, die Aufnahme radioaktiver PSMA-Tracer zu quantifizieren, auch zu mehreren Zeitpunkten (dynamische PET-Bildgebung). Bei der konventionellen PSMA-PET wird etwa eine Stunde nach Tracerinjektion ein statischer Scan durchgeführt. Durch einen dynamischen Scan kann die Traceraufnahme ab dem Zeitpunkt unmittelbar nach der Tracerinjektion und an folgenden Zeitpunkten aufgezeichnet werden.

Der PSMA-Radiotracer, der in der Studie verwendet wird, ist einer der häufigsten Radiotracer für die Erkennung von Prostatakrebs. Trotzdem liefern neuere Studien zur Biodistribution dieses Tracers nur begrenzte Hinweise auf seine Stoffwechselwege. Daher beabsichtigen wir in diesem Projekt eine umfangreichere Metabolitenanalyse durchzuführen.

PET-Scanner werden mit CT oder MRT kombiniert, um eine anatomische Korrelation der PET-Traceraufnahme zu ermöglichen. Die CT hat den Vorteil, dass sie sich gut für die Schwächungskorrektur der PET-Bilder eignet. Im Gegensatz dazu ist die MRT etwas schwieriger für die Schwächungskorrektur zu verwenden, aber sie hat einen ausgezeichneten Weichteilkontrast, der eine gute Visualisierung der Prostata und der umgebenden Weichteilstrukturen ermöglicht.

Weltweit ist die Verfügbarkeit von PET/CT im Vergleich zu PET/MRT hoch, und PET/MRT ist sowohl in Bezug auf Maschinenkosten, Zeit als auch benötigte Kompetenz teurer. PSMA-PET kann zur gezielten Biopsie und Therapie eingesetzt werden, beispielsweise durch gezielte Strahlentherapie. PSMA-Liganden können auch in einem theranostischen Ansatz (Kombination von Bildgebung und Behandlung) verwendet werden, um die Behandlung auf Krebszellen zu richten, die PSMA mit radioaktiven Liganden exprimieren.

Maschinelle Lernalgorithmen ermöglichen es Computern, anhand einer Reihe von Beispielen zu lernen. Mit einer als "Deep Learning" bekannten Methodik ist es möglich, maschinelle Lernklassifikatoren ohne vordefinierte Merkmalsätze zu trainieren – der Algorithmus findet diese Merkmale selbst als Teil des Trainingsprozesses. In den letzten Jahren war Deep Learning ein beliebtes Werkzeug in einer Reihe von Anwendungen innerhalb der medizinischen Bildgebung, auch in Bezug auf Prostatakrebs. Es gibt sogar Online-Wettbewerbe zur Erstellung der besten maschinellen Lernalgorithmen für die Analyse von Prostata-MRT-Bildern, wie die Prostatex-Herausforderungen für Malignitätsvorhersage und die Promise-12-Herausforderung für Segmentierung. Hybride PET-Bildgebung kombiniert mit maschinellen Lerntechniken ist ebenfalls ein Gebiet mit zunehmendem Forschungsinteresse, einschließlich hybrider Bildgebung mit PSMA-PET. Sowohl dynamische PET als auch MRT liefern eine Vielzahl von funktionellen und morphologischen Daten. All diese Daten sind für den Nuklearmediziner schwer zu nutzen, aber sie eignen sich gut für maschinelle Lernansätze, bei denen eine Fülle von Daten ein Vorteil ist.

Gezielte Radiotheranostik (TRT) ist ein dynamisches und sich schnell entwickelndes Gebiet in der Krebsbehandlung, das die diagnostische Leistungsfähigkeit der molekularen Bildgebung, hauptsächlich durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT), mit den therapeutischen Fähigkeiten der gezielten Radioligandtherapie (RLT) kombiniert. Dieser innovative Ansatz ermöglicht eine präzise Zielrichtung und Behandlung sowohl lokalisierter als auch disseminierter Tumoren bei minimaler Schädigung gesunder Gewebe. TRT nutzt radioaktive Isotope oder Radionuklide, die Strahlung für Bildgebung und/oder Therapie emittieren. Diese Radionuklide können an verschiedene Moleküle (Binder) wie Antikörper, Peptide oder kleine Moleküle gebunden werden, wodurch sie spezifisch Krebszellen oder andere Komponenten der Tumormikroumgebung, einschließlich Endothelzellen, Fibroblasten oder Entzündungszellen, ansteuern können. Die duale Funktionalität der Radiotheranostik, die dieselbe Verbindung für Diagnose und Behandlung verwendet, verkörpert das Wesen der Präzisionsmedizin und stellt sicher, dass die Therapie direkt an das beabsichtigte Ziel geliefert wird. Bei systemischer Verabreichung kann TRT metastatische Erkrankungen effektiv behandeln. Trotz ihres vielversprechenden Potenzials steht die klinische Anwendung von TRT vor mehreren Herausforderungen. Dazu gehören die Entwicklung spezifischerer tumortargetierender Radiopharmazeutika, die Auswahl geeigneter Radionuklide, die die Ausrottung von Krebszellen maximieren und gleichzeitig die Auswirkungen auf gesundes Gewebe minimieren, wodurch der therapeutische Index erhöht wird, sowie die Anpassung der Behandlung an individuelle Patienten für eine personalisierte Versorgung. Die derzeit häufigste TRT für Prostatakrebs verwendet [68Ga]- oder [18F]-markiertes PSMA als Radiotracer, gefolgt von therapeutischer Behandlung mit dem Beta-Strahler [177Lu]PSMA. Es ist bekannt, dass die Internalisierung und anschließende lange Verweilzeit des therapeutischen Radioliganden grundlegend für eine erfolgreiche TRT ist. Im Gegensatz zur reversiblen Oberflächenbindung von PSMA an Endothelzellen bei Gliom, Nieren- oder Leberkrebs internalisiert Prostatakrebs den PSMA-Liganden über Clathrin-vermittelte Endozytose, was Potenzial für eine erhöhte Verweilzeit und damit erhöhte therapeutische Wirkung bietet. Ein gängiges vereinfachtes Modell für die PSMA-Aufnahme ist das irreversible Zwei-Gewebe-Kompartimentmodell, bei dem der k3-Parameter ein Surrogat für die Ligandeninternalisierung ist. Da k3 in den Daten aus diesen Studien innerhalb der Studienpopulation um den Faktor 2-3 variiert, deutet dies entweder auf Instabilität in der Modellanpassung oder auf eine interpatienten Variabilität der Internalisierungsrate hin. Darüber hinaus ist aufgrund der begrenzten zeitlichen und räumlichen Auflösung von PET-Bildgebungssystemen das PET-basierte Modell für die PSMA-Internalisierung im Vergleich zu einem in der Literatur vorgeschlagenen genaueren biologischen Modell etwas vereinfacht. Aufgrund der beobachteten Variabilität und Einschränkungen des vereinfachten PET-basierten Modells zur Quantifizierung der PSMA-Ligandeninternalisierung ist eine Ex-vivo-Validierung vor der klinischen Implementierung notwendig. In diesem Projekt zielen wir darauf ab, Methodik zu etablieren und die PET-basierte Internalisierung mit Ex-vivo-Zellmethoden zu validieren. Bei erfolgreicher Validierung könnten die Internalisierungsmessungen aus der PET als nicht-invasives Werkzeug für die Patientenauswahl für RLT dienen. Patienten mit hoher Internalisierung des PSMA-Liganden wären potenziell bessere Kandidaten für RLT im Vergleich zu Patienten mit niedriger Internalisierung, aufgrund des erhöhten Behandlungseffekts therapeutischer Wirkstoffe mit erhöhter Verweilzeit.

Zwei verschiedene Patientengruppen werden in das Projekt einbezogen, wie in Abbildung 1 dargestellt:

A. Patienten, die nach Prostatabiopsie rekrutiert werden (N=120). Diese Teilnehmer werden aus Patienten rekrutiert, die zur klinischen PSMA-PET-Untersuchung am PET-Bildgebungszentrum überwiesen wurden. Kandidatenteilnehmer werden per schriftlichem Brief zu einem Termin eingeladen, dem das Studieninformationsschreiben beigefügt ist. Eine Kopie der Studieninformation wird ihrem Terminbrief beigefügt. Bei ihrer Ankunft zum Termin können die Patienten ihre Teilnahme am Forschungsprojekt mit einem Studientechniker besprechen, wo sie auch die Möglichkeit haben, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie gegeben haben, unterziehen sich dann der studienspezifischen PSMA-PET/MRT-Untersuchung vor ihrer normalen klinischen PSMA-PET-Untersuchung. Die Daten von beiden Scans werden dann in die Forschungsstudie einbezogen.

Patienten in Gruppe A werden in zwei Arme unterteilt:

1. 15 min dynamische PSMA-PET/MRT des Beckens, gefolgt von 15 min "früher" statischer Ganzkörper-PET/MRT, gefolgt von 30 min "standard" statischer Ganzkörper-PET/MRT (N=100)
2. 60 min dynamische PSMA-PET/MRT des Beckens, gefolgt von 30 min "standard" statischer Ganzkörper-PET/MRT (N=20)

B. Patienten, die vor Prostatabiopsie in ihrer normalen klinischen Bewertung von Prostatakrebs rekrutiert werden (N=100).

Diese Teilnehmer werden aus Patienten rekrutiert, die in den klinischen Pfad für Prostatakrebs überwiesen werden. Der Termin wird von einem Urologen durchgeführt, bei dem eine Untersuchung durchgeführt wird, Informationen über die Studie gegeben werden und die Möglichkeit zur Unterschrift der Einwilligungserklärung besteht. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie gegeben haben, werden dann vor der Durchführung von Prostatabiopsien zu einer PET-Untersuchung überwiesen. Der MRT-Teil der PET-Untersuchung ersetzt die normale MRT-Untersuchung, die die Patienten in ihrer standardmäßigen klinischen Bewertung durchlaufen.

Der Grund für die Rekrutierung von Gruppe B ist zweifach. Erstens liefert sie Scandaten von Patienten ohne vorherige Biopsie. Dies ist wichtig, da festgestellt werden muss, ob eine vorherige Biopsie die resultierenden PET-Daten und maschinellen Lernalgorithmen beeinflusst. Zweitens erweitert sie die Verteilung der Patienten auf der Gleason-Skala, da die Patienten in Gruppe A nur hohe Gleason-Scores repräsentieren.

Folgende Daten werden erhoben:

1. PSMA-PET/MRT-Bildgebungsdaten.
2. Schriftliche Befundung/Beschreibung der medizinischen Bilder durch Radiologen/Nuklearmediziner.
3. Arterielle und/oder venöse Blutentnahmen während des dynamischen PET-Scannings, um die Tracerkinetikmodellierung zu erleichtern.
4. Urinproben, die zusammen mit den Blutproben in der Metabolitenanalyse verwendet werden.
5. Klinische Daten wie PSA-Bluttestwerte, Gewicht, Größe und ähnliche Variablen.
6. Ergebnisse der histopathologischen Untersuchung nach Prostatabiopsie und/oder Prostatektomie.
7. Patientenregisterinformationen aus dem Krebsregister Norwegen, dem norwegischen Verschreibungsregister und dem norwegischen Todesursachenregister.
8. Frisches Tumorgewebe wird aus der UNN Generell kreftforskningsbiobank extrahiert. Die Daten aus Gruppe A, Arm 1 (A1) werden verwendet, um zu untersuchen, ob ein früher dynamischer PSMA-PET-Scan (0-15 min) der Prostata und ein anschließender 15-minütiger statischer Ganzkörper-PET-Scan den heute verwendeten standardmäßigen 60-minütigen Post-Tracer-Injektions-PET-Scan für das Primärstaging und Restaging von Prostatakrebspatienten ersetzen kann. Die Daten aus Gruppe A, Arm 2 (A2) werden verwendet, um ein maschinelles-lernbasiertes Transformationsmodell der kinetischen Parameter von der späten dynamischen PET-Sequenz aus A2 zur frühen dynamischen PET-Sequenz aus A1 aufzubauen. Die Daten aus Gruppe A und Gruppe B werden zusammen mit Ergebnissen aus Biopsie und Prostatektomie verwendet, um maschinelles-lernbasierte Vorhersagemodelle des Gleason-Scores aus PSMA-PET zu entwickeln und so ein virtuelles Biopsiemodell zu ermöglichen.

Die Analyse dynamischer PET-Daten (Gruppe A1 und A2) mittels Tracerkinetikmodellierung erfordert arterielle Blutentnahmen. Daher werden während des dynamischen PET-Scannings arterielle und/oder venöse Blutproben gesammelt. Die für die kinetische Modellierung gesammelten Blutproben werden zusätzlich für eine Metabolitenanalyse des Tracers verwendet. Die Urinproben liefern zusätzliche Informationen darüber, wie der Tracer in vivo metabolisiert wird. Arterielle Blutentnahmen ermöglichen es uns auch, die neuartigen Ansätze unserer Gruppe für die nicht-invasive, maschinelles-lernbasierte Vorhersage der arteriellen Eingangsfunktion unter Verwendung ausschließlich bildabgeleiteter Eingangsdaten weiterzuentwickeln.

Frisches Tumorgewebe wird aus der UNN Generell kreftofoskningsbiobank (REK ref 2012/1198/REK nord) von Patienten mit primärem Prostatakrebs, die sich einer radikalen Prostatektomie unterziehen, gesammelt, die zuvor erfolgreich in das Virtual Biopsy-Projekt aufgenommen wurden und dynamische PET-Bildgebung durchliefen und die vor der Operation auch ihre Einwilligung zur Abgabe von Material an die Biobank gaben.