Wirtualna biopsja raka prostaty z wykorzystaniem PSMA PET i sztucznej inteligencji

Rak prostaty jest najczęściej diagnozowanym nowotworem u norweskich mężczyzn, z łączną liczbą 5118 nowych przypadków w 2016 roku. Jeden na siedmiu mężczyzn otrzyma diagnozę raka prostaty do 75. roku życia. Powikłania znacząco wpływające na jakość życia, takie jak impotencja i nietrzymanie moczu, są częste po leczeniu raka prostaty nawet przy zastosowaniu nowoczesnych metod chirurgicznych i radioterapii. Obecnie badane są terapie ogniskowe, które próbują ograniczyć uszkodzenie zdrowej tkanki otaczającej, jako alternatywne metody leczenia nawet dla pacjentów z rakiem prostaty wysokiego ryzyka. Wiele zmian złośliwych w prostacie nie będzie jednak miało znaczenia klinicznego, ponieważ rosną one powoli.

Stopień złośliwości ocenia się w badaniu histopatologicznym za pomocą klasyfikacji Gleasona: patolog ocenia wzór w najbardziej dominującej i drugiej najbardziej dominującej części raka prostaty. Wynikowy wynik Gleasona jest sumą dwóch ocen. Wynik Gleasona, PSA i stadium choroby ocenione na podstawie badania klinicznego i MRI są wykorzystywane do oceny ryzyka złośliwości. Przy wyborze między alternatywnymi metodami leczenia należy wziąć pod uwagę stopień złośliwości, obciążenie związane z powikłaniami po leczeniu, a także oczekiwaną długość życia i współchorobowość. Chociaż MRI ma dobrą czułość w wykrywaniu klinicznie istotnego raka prostaty do celów ukierunkowanej biopsji, nadal nie jest jasne, czy biopsję można uniknąć, gdy MRI jest negatywny. MRI prostaty jest standaryzowane zgodnie z zaleceniami PI-RADS V2, ale doświadczenie czytającego obrazy wpływa na wskaźnik wykrywania raka prostaty. Dla pacjentów z rakiem prostaty niskiego ryzyka, którzy kwalifikują się do aktywnej obserwacji zamiast natychmiastowego leczenia, konieczna jest regularna obserwacja i powtarzane biopsje z ryzykiem infekcji, sepsy i krwawienia, ponieważ obecne obrazowanie nie zapewnia niezbędnej specyficzności.

Nowe znaczniki PET ukierunkowane na antygen błony swoisty dla prostaty (PSMA) mogą poprawić lokalizację guzów pierwotnych oraz podejrzanych zmian i poprawić diagnozę nawracającego raka prostaty. PSMA-PET może zapewnić lepszą ocenę raka prostaty w porównaniu z samym MRI, gdy jest stosowany w obrazowaniu diagnostycznym. Ekspresja PSMA jest zwiększona w komórkach raka prostaty i koreluje z agresywnością choroby. Dzięki obrazowaniu PET możliwe jest ilościowe określenie wychwytu radioaktywnych znaczników PSMA, nawet w wielu punktach czasowych (dynamiczne obrazowanie PET). W konwencjonalnym PSMA PET, statyczne skanowanie jest wykonywane około godziny po wstrzyknięciu znacznika. Przeprowadzając skan dynamiczny, wychwyt znacznika można rejestrować od czasu bezpośrednio po wstrzyknięciu znacznika i na kolejnych punktach czasowych.

Radioznacznik PSMA, który zostanie użyty w badaniu, jest jednym z najczęściej stosowanych radioznaczników do wykrywania raka prostaty. Mimo to, ostatnie badania biodystrybucji tego znacznika dostarczają ograniczonych dowodów na temat jego szlaków metabolicznych. Dlatego w tym projekcie zamierzamy przeprowadzić bardziej rozległą analizę metabolitów.

Skanery PET są łączone z CT lub MRI w celu zapewnienia korelacji anatomicznej wychwytu znacznika PET. CT ma tę zaletę, że jest dobrze przystosowane do zastosowania w korekcji tłumienia obrazów PET. W przeciwieństwie do tego, MRI jest nieco trudniejsze w użyciu do korekcji tłumienia, ale ma doskonały kontrast tkanek miękkich, umożliwiając dobrą wizualizację prostaty i otaczających struktur tkanek miękkich.

Na całym świecie dostępność PET/CT jest wysoka w porównaniu z PET/MRI, a PET/MRI jest droższe zarówno pod względem kosztów maszyn, czasu, jak i potrzebnych kompetencji. PSMA PET może być wykorzystywane do ukierunkowania biopsji i terapii, na przykład poprzez ukierunkowanie radioterapii. Ligandy PSMA mogą być również stosowane w podejściu teragnostycznym (łączącym obrazowanie i leczenie) w celu ukierunkowania leczenia na komórki nowotworowe ekspresjonujące PSMA za pomocą radioaktywnych ligandów.

Algorytmy uczenia maszynowego pozwalają komputerom uczyć się na podstawie zestawu przykładów. Dzięki metodologii znanej jako "głębokie uczenie", możliwe jest trenowanie klasyfikatorów uczenia maszynowego bez wstępnie zdefiniowanych zestawów cech - algorytm sam znajduje te cechy jako część procesu treningowego. W ostatnich latach głębokie uczenie było popularnym narzędziem w wielu zastosowaniach w obrazowaniu medycznym, także w odniesieniu do raka prostaty. Istnieją nawet konkursy online na stworzenie najlepszych algorytmów uczenia maszynowego do analizy obrazów MRI prostaty, takie jak wyzwania Prostatex do przewidywania złośliwości i wyzwanie Promise 12 do segmentacji. Hybrydowe obrazowanie PET połączone z technikami uczenia maszynowego jest również obszarem rosnącego zainteresowania badawczego, w tym obrazowanie hybrydowe z PSMA PET. Zarówno dynamiczne PET, jak i MRI dostarczają mnóstwa danych zarówno funkcjonalnych, jak i morfologicznych. Wszystkie te dane są trudne do wykorzystania dla specjalisty medycyny nuklearnej, ale są one dobrze dostosowane do podejść uczenia maszynowego, gdzie obfitość danych jest zaletą.

Ukierunkowana radiotheranostyka (TRT) jest dynamiczną i szybko rozwijającą się dziedziną w leczeniu raka, która łączy moc diagnostyczną obrazowania molekularnego, głównie za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) lub tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT), z możliwościami terapeutycznymi ukierunkowanej terapii radioligandowej (RLT). To innowacyjne podejście umożliwia precyzyjne ukierunkowanie i leczenie zarówno zlokalizowanych, jak i rozsianych guzów, minimalizując jednocześnie uszkodzenie zdrowych tkanek. TRT wykorzystuje izotopy promieniotwórcze, czyli radionuklidy, które emitują promieniowanie odpowiednie zarówno do obrazowania, jak i/lub terapii. Te radionuklidy mogą być przyłączone do różnych cząsteczek (wiążących), takich jak przeciwciała, peptydy lub małe cząsteczki, umożliwiając im specyficzne ukierunkowanie na komórki nowotworowe lub inne składniki mikrośrodowiska guza, w tym komórki śródbłonka, fibroblasty lub komórki zapalne. Podwójna funkcjonalność radiotheranostyki, wykorzystująca ten sam związek do diagnozy i leczenia, ucieleśnia istotę medycyny precyzyjnej, zapewniając, że terapia jest dostarczana bezpośrednio do zamierzonego celu. Po podaniu systemowym TRT może skutecznie leczyć chorobę przerzutową. Mimo obiecującego potencjału, kliniczne zastosowanie TRT napotyka kilka wyzwań. Obejmują one rozwój bardziej specyficznych radiofarmaceutyków ukierunkowanych na guza, wybór odpowiednich radionuklidów, które maksymalizują eradykację komórek nowotworowych przy jednoczesnym minimalizowaniu wpływu na zdrową tkankę, zwiększając tym samym indeks terapeutyczny, oraz dostosowywanie leczenia do indywidualnych pacjentów w celu spersonalizowanej opieki. Najczęściej obecnie stosowana TRT dla raka prostaty wykorzystuje [68Ga]- lub [18F]-znakowany PSMA jako radioznacznik, a następnie leczenie terapeutyczne z beta-emiterem [177Lu]PSMA. Powszechnie wiadomo, że internalizacja i następujący po niej długi czas retencji terapeutycznego radioligandu są fundamentalne dla skutecznej TRT. W przeciwieństwie do odwracalnego wiązania powierzchniowego PSMA do komórek śródbłonka w glejaku, raku nerki lub wątroby, rak prostaty internalizuje ligand PSMA poprzez klatryną pośredniczoną endocytozę, zapewniając potencjał dla zwiększonego czasu retencji, a tym samym zwiększonego efektu terapeutycznego. Powszechny uproszczony model wychwytu PSMA to nieodwracalny model dwukomorowy, gdzie parametr k3 jest substytutem internalizacji ligandu. Ponieważ k3 w danych z tych badań różni się o czynnik 2-3 w populacji badanej, sugeruje to albo niestabilność dopasowania modelu, albo zmienność między pacjentami w szybkości internalizacji. Ponadto, z powodu ograniczonej rozdzielczości czasowej i przestrzennej systemów obrazowania PET, model PET dla internalizacji PSMA jest nieco uproszczony w porównaniu z bardziej dokładnym modelem biologicznym sugerowanym w literaturze. Z powodu zaobserwowanej zmienności i ograniczeń z uproszczonym modelem PET do ilościowego określania internalizacji ligandu PSMA, walidacja ex-vivo jest konieczna przed wdrożeniem klinicznym. W tym projekcie zamierzamy opracować metodologię i zwalidować internalizację opartą na PET z metodami komórkowymi ex-vivo. Jeśli zostanie pomyślnie zwalidowana, pomiary internalizacji z PET mogłyby służyć jako nieinwazyjne narzędzie do selekcji pacjentów do RLT. Pacjenci z wysoką internalizacją ligandu PSMA byliby potencjalnie lepszymi kandydatami do RLT w porównaniu z pacjentami z niską internalizacją, ze względu na zwiększony efekt leczenia środków terapeutycznych z wydłużonym czasem retencji.

W projekcie zostaną uwzględnione dwie różne grupy pacjentów, jak pokazano na Rysunku 1:

A. Pacjenci rekrutowani po biopsji prostaty (N=120). Ci uczestnicy będą rekrutowani spośród pacjentów skierowanych na kliniczne badanie PSMA PET w Centrum Obrazowania PET. Kandydaci na uczestników zostaną wezwani na spotkanie w formie pisemnego listu, do którego dołączony jest list informacyjny o badaniu. Kopia informacji o badaniu zostanie dołączona w ich liście z zaproszeniem. Po przybyciu na spotkanie, pacjenci będą mogli omówić swój udział w projekcie badawczym z technikiem badania, gdzie będą mieli również okazję podpisać świadomą zgodę. Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu, następnie przejdą badanie specyficzne dla badania PSMA PET/MRI przed swoim normalnym klinicznym badaniem PSMA PET. Dane z obu skanów zostaną następnie włączone do badania naukowego.

Pacjenci w Grupie A zostaną podzieleni na dwa ramiona:

1. 15-minutowe dynamiczne PSMA PET/MRI miednicy, a następnie 15-minutowe "wczesne" statyczne PET/MRI całego ciała, a następnie 30-minutowe "standardowe" statyczne PET/MRI całego ciała (N=100)
2. 60-minutowe dynamiczne PSMA PET/MRI miednicy, a następnie 30-minutowe "standardowe" statyczne PET/MRI całego ciała (N=20)

B. Pacjenci rekrutowani przed biopsją prostaty w ich zwykłej ocenie klinicznej raka prostaty (N=100).

Ci uczestnicy będą rekrutowani spośród pacjentów skierowanych do ścieżki klinicznej dla raka prostaty. Spotkanie będzie prowadzone przez urologa, gdzie przeprowadzane jest badanie, przekazywane informacje o badaniu i dana możliwość podpisania świadomej zgody. Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu, zostaną następnie skierowani na badanie PET przed poddaniem się biopsjom prostaty. Część MRI badania PET zastąpi zwykłe skanowanie MRI, które pacjenci przechodzą w swojej standardowej ocenie klinicznej.

Powód rekrutacji Grupy B jest dwojaki. Po pierwsze, dostarcza danych skanowania od pacjentów bez wcześniejszej biopsji. Jest to ważne, ponieważ należy ustalić, czy wcześniejsza biopsja wpływa na wynikowe dane PET i jakiekolwiek algorytmy uczenia maszynowego. Po drugie, poszerza rozkład pacjentów w skali Gleasona, ponieważ pacjenci w Grupie A reprezentują tylko wysokie wyniki Gleasona.

Zostaną zebrane następujące dane:

1. Dane obrazowania PSMA PET/MRI.
2. Pisemny przegląd/opis obrazów medycznych przez radiologa/specjalistę medycyny nuklearnej.
3. Pobieranie próbek krwi tętniczej i/lub żylnej podczas dynamicznego skanowania PET, aby ułatwić modelowanie kinetyki znacznika.
4. Próbki moczu, które zostaną użyte razem z próbkami krwi w analizie metabolitów.
5. Dane kliniczne, takie jak wartości badania krwi PSA, waga, wzrost i podobne zmienne.
6. Wyniki badania histopatologicznego po biopsji prostaty i/lub prostatektomii.
7. Informacje z rejestrów pacjentów z Rejestru Nowotworów Norwegii, Norweskiej Bazy Danych Recept i Norweskiego Rejestru Przyczyn Zgonów.
8. Świeża tkanka nowotworowa zostanie pobrana z UNN Generell kreftforskningsbiobank. Dane z Grupy A, ramię 1 (A1) zostaną użyte do zbadania, czy wczesne dynamiczne skanowanie PSMA PET (0-15 min) prostaty i następujące 15-minutowe statyczne skanowanie PET całego ciała może zastąpić standardowe 60-minutowe po wstrzyknięciu znacznika skanowanie PET stosowane obecnie, do pierwotnego określania stadium i ponownego określania stadium pacjentów z rakiem prostaty. Dane z Grupy A, ramię 2 (A2) zostaną użyte do zbudowania opartego na uczeniu maszynowym modelu transformacji parametrów kinetycznych z późnej sekwencji dynamicznej PET z A2 do wczesnej sekwencji dynamicznej PET z A1. Dane z Grupy A i Grupy B zostaną użyte w połączeniu z wynikami biopsji i prostatektomii do opracowania opartych na uczeniu maszynowym modeli predykcyjnych Wyniku Gleasona z PSMA PET, ułatwiając tym samym model wirtualnej biopsji.

Analiza dynamicznych danych PET (Grupa A1 i A2) przy użyciu modelowania kinetyki znacznika wymaga pobierania krwi tętniczej. Dlatego próbki krwi tętniczej i/lub żylnej będą zbierane podczas dynamicznego skanowania PET. Próbki krwi zebrane do modelowania kinetycznego zostaną dodatkowo użyte do analizy metabolitów znacznika. Próbki moczu dostarczą dodatkowych informacji o tym, jak znacznik jest metabolizowany in vivo. Pobieranie krwi tętniczej pozwoli nam również kontynuować rozwój nowatorskich podejść z naszej grupy do nieinwazyjnego, opartego na uczeniu maszynowym przewidywania funkcji wejściowej tętniczej przy użyciu wyłącznie danych wejściowych pochodzących z obrazu.

Świeża tkanka nowotworowa zostanie pobrana z UNN Generell kreftofoskningsbiobank (REK ref 2012/1198/REK nord) od pacjentów z pierwotnym rakiem prostaty poddanych radykalnej prostatektomii, którzy wcześniej zostali pomyślnie włączeni do projektu Wirtualna Biopsja i przeszli dynamiczne obrazowanie PET, i którzy przed operacją wyrazili również zgodę na dostarczenie materiału do biobanku.