Virtuel biopsi af prostatakræft ved brug af PSMA PET og AI

Prostatakræft er den hyppigste kræftform diagnosticeret hos norske mænd, med i alt 5118 nye tilfælde i 2016. En ud af syv mænd vil have fået en prostatakræftdiagnose inden de fylder 75 år. Komplikationer, der væsentligt påvirker livskvaliteten, såsom impotens og inkontinens, er almindelige efter behandling af prostatakræft, selv med moderne kirurgiske metoder og stråleterapi. Fokale terapier, der forsøger at begrænse skaden på sundt omgivende væv, undersøges i øjeblikket som behandlingsalternativer, selv for patienter med højrisiko prostatakræft. Mange ondartede læsioner i prostaten vil dog ikke have klinisk betydning, da de er langsomtvoksende.<\/p>

Malignitetsgraden vurderes ved histopatologisk undersøgelse ved hjælp af Gleason-gradering: En patolog graderer mønsteret i den mest dominerende og næstmest dominerende del af prostatakræften. Den resulterende Gleason-score er summen af de to graderinger. Gleason-score, PSA og sygdomsstadium vurderet ud fra klinisk undersøgelse og MRI bruges til risikovurdering af maligniteten. Ved valg mellem behandlingsalternativer skal man tage højde for malignitetsgraden, samt byrden forbundet med komplikationer efter behandling, ligesom forventet levetid og komorbiditet. Selvom MRI har god sensitivitet til at finde klinisk signifikant prostatakræft til målrettet biopsi, er det stadig uklart, om biopsi kan undgås, når MRI er negativ. MRI af prostaten er standardiseret gennem PI-RADS V2-anbefalingerne, men billedlæserens erfaring påvirker detektionsraten af prostatakræft. For patienter med lavrisiko prostatakræft, som er egnet til aktiv overvågning i stedet for øjeblikkelig behandling, er regelmæssig opfølgning og gentagne biopsier med risiko for infektion, sepsis og blødning nødvendige, da nuværende billeddannelse ikke giver den nødvendige specificitet.<\/p>

De nye PET-tracere, der målretter sig mod prostataspecifikt membranantigen (PSMA), kan forbedre lokaliseringen af primære svulster såvel som mistænkelige læsioner og forbedre diagnosticeringen af tilbagevendende prostatakræft. PSMA-PET kan give en forbedret vurdering af prostatakræft, når den bruges i diagnostisk billeddannelse, sammenlignet med MRI alene. PSMA-ekspressionen er øget i prostatakræftceller og korrelerer med sygdommens aggressivitet. Med PET-billeddannelse er det muligt at kvantificere optagelsen af radioaktive PSMA-tracere, selv på flere tidspunkter (dynamisk PET-billeddannelse). I konventionel PSMA PET udføres en statisk scanning omkring en time efter tracerinjektion. Ved at udføre en dynamisk scanning kan traceroptagelse registreres fra tidspunktet umiddelbart efter tracerinjektion og på efterfølgende tidspunkter.<\/p>

PSMA-radioisotopen, der vil blive brugt i studiet, er en af de mest almindelige radioisotoper, der bruges til detektion af prostatakræft. På trods heraf giver nyere studier af denne tracers biodistribution begræsnet evidens for dens metaboliske veje. Derfor agter vi at udføre en mere omfattende metabolitanalyse i dette projekt.<\/p>

PET-scannere kombineres med CT eller MRI for at give anatomisk korrelation af PET-traceroptagelse. CT har fordelen af at være velegnet til brug i dæmpningskorrektion af PET-billederne. Derimod er MRI lidt sværere at bruge i dæmpningskorrektion, men den har fremragende blødvævskontrast, hvilket muliggør god visualisering af prostaten og omgivende blødvævsstrukturer.<\/p>

Verdensomspændende er tilgængeligheden af PET/CT høj sammenlignet med PET/MRI, og PET/MRI er dyrere både med hensyn til maskinomkostninger, tid og nødvendig kompetence. PSMA PET kan bruges til at rette biopsi og terapi, for eksempel ved at målrette stråleterapi. PSMA-ligander kan også bruges i en teranostisk tilgang (kombination af billeddannelse og behandling) for at målrette behandlingen mod kræftceller, der eksprimerer PSMA, med radioaktive ligander.<\/p>

Maskinlæringsalgoritmer gør det muligt for computere at lære baseret på et sæt eksempler. Med en metodik kendt som "deep learning" er det muligt at træne maskinlæringsklassifikatorer uden foruddefinerede sæt af funktioner - algoritmen finder disse funktioner selv som en del af træningsprocessen. I de senere år har deep learning været et populært værktøj i en række anvendelser inden for medicinsk billeddannelse, også med hensyn til prostatakræft. Der er endda onlinekonkurrencer om at skabe de bedste maskinlæringsalgoritmer til analyse af prostatakræft-MRI-billeder, såsom Prostatex-udfordringerne til malignitetsforudsigelse og Promise 12-udfordringen til segmentering. Hybrid PET-billeddannelse kombineret med maskinlæringsteknikker er også et område med stigende forskningsinteresse, herunder hybrid billeddannelse med PSMA PET. Både dynamisk PET og MRI giver en mængde data, både funktionelle og morfologiske. Alle disse data er svære at udnytte for nuklearmedicinske specialister, men de er velegnede til maskinlæringstilgange, hvor en overflod af data er en fordel.<\/p>

Målrettet radiotheranostik (TRT) er et dynamisk og hurtigt fremskridende felt inden for kræftbehandling, der kombinerer den diagnostiske kraft af molekylær billeddannelse, primært ved positronemissionstomografi (PET) eller enkeltfotonemissionscomputertomografi (SPECT), med de terapeutiske egenskaber af målrettet radioligandterapi (RLT). Denne innovative tilgang muliggør præcis målretning og behandling af både lokaliseret og dissemineret kræft samtidig med at skaden på sundt væv minimeres. TRT bruger radioaktive isotoper eller radionuklider, der udsender stråling egnet til både billeddannelse og/eller terapi. Disse radionuklider kan være bundet til forskellige molekyler (bindere) såsom antistoffer, peptider eller små molekyler, hvilket gør dem i stand til specifikt at målrette kræftceller eller andre komponenter i tumormikromiljøet, herunder endotelceller, fibroblaster eller inflammatoriske celler. Den dobbelte funktionalitet af radiotheranostik, hvor den samme forbindelse bruges til diagnose og behandling, indkapsler essensen af præcisionsmedicin og sikrer, at terapien leveres direkte til den tilsigtede mål. Når den gives systemisk, kan TRT effektivt behandle metastatisk sygdom. På trods af sit lovende potentiale står den kliniske anvendelse af TRT over for flere udfordringer. Disse omfatter udviklingen af mere specifikke tumormålrettede radiopharmaceutica, valg af passende radionuklider, der maksimerer udryddelsen af kræftceller samtidig med at effekterne på sundt væv minimeres, hvilket øger den terapeutiske indeks, og tilpasning af behandlinger til den enkelte patient for personaliseret pleje. Den mest almindelige nuværende TRT for prostatakræft bruger [68Ga]- eller [18F]-mærket PSMA som radioisotopen, efterfulgt af terapeutisk behandling med beta-emitteren [177Lu]PSMA. Det er velkendt, at internalisering og efterfølgende lang retentionstid af den terapeutiske radioligand er fundamental for succesfuld TRT. I modsætning til den reversible overfladebinding af PSMA til endotelceller i gliom, nyre- eller leverkræft, internaliserer prostatakræft PSMA-liganden via klathrin-medieret endocytose, hvilket giver potentiale for øget retentionstid og dermed øget terapeutisk effekt. En almindelig forenklet model for PSMA-optagelse er den irreversible to-vævskompartimentsmodel, hvor k3-parameteren er en surrogat for ligandinternalisering. Da k3 i dataene fra disse studier varierer med en faktor på 2-3 inden for studiepopulationen, tyder dette enten på ustabilitet i modelfitten eller en interpatientvariabilitet af internaliseringsraten. Ydermere, på grund af den begrænsede tidsmæssige og rumlige opløsning af PET-billeddannelsessystemer, er den PET-baserede model for PSMA-internalisering noget forenklet sammenlignet med en mere præcis biologisk model foreslået i litteraturen. På grund af den observerede variabilitet og begrænsninger med den forenklede PET-baserede model til kvantificering af PSMA-ligandinternalisering, er ex-vivo-validering nødvendig før klinisk implementering. I dette projekt har vi til formål at etablere metodologi og validere PET-baseret internalisering med ex-vivo cellulære metoder. Hvis den valideres succesfuldt, kunne internaliseringsmålingerne fra PET tjene som et ikke-invasivt værktøj til patientudvælgelse til RLT. Patienter med høj internalisering af PSMA-ligand ville potentielt være bedre kandidater til RLT sammenlignet med patienter med lav internalisering, på grund af den øgede behandlingseffekt af terapeutiske midler med øget retentionstid.<\/p>

To forskellige patientgrupper vil blive inkluderet i projektet, som vist i figur 1:<\/p>

A. Patienter rekrutteret efter prostatabiopsi (N=120). Disse deltagere vil blive rekrutteret fra patienter henvist til klinisk PSMA PET-undersøgelse på PET Billeddannelsescenteret. Kandidatdeltagere vil blive indkaldt til en aftale i et skriftligt brev, hvor studieinformationsbrevet er vedlagt. En kopi af studieinformationen vil blive vedlagt i deres aftalebrev. Ved deres ankomst til deres aftale vil patienterne kunne diskutere deres deltagelse i forskningsprojektet med en studietekniker, hvor de også vil have mulighed for at underskrive informeret samtykke. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne og som har givet deres skriftlige informerede samtykke til at deltage i studiet, vil derefter gennemgå den studierelaterede PSMA PET/MRI-undersøgelse før deres normale kliniske PSMA PET-undersøgelse. Dataene fra begge scanninger vil derefter blive inkluderet i forskningsstudiet.<\/p>

Patienter i gruppe A vil blive opdelt i to arme:<\/p>

1. 15 min dynamisk PSMA PET/MRI af bækkenet, efterfulgt af 15 min "tidlig" statisk helkrops-PET/MRI, efterfulgt af 30 min "standard" statisk helkrops-PET/MRI (N=100)<\/li>
2. 60 min dynamisk PSMA PET/MRI af bækkenet, efterfulgt af 30 min "standard" statisk helkrops-PET/MRI (N=20)<\/li><\/ol>

   B. Patienter rekrutteret før prostatabiopsi i deres almindelige kliniske evaluering af prostatakræft (N=100).<\/p>

   Disse deltagere vil blive rekrutteret fra patienter henvist til den kliniske sti for prostatakræft. Aftalen vil blive afholdt af en urolog, hvor en undersøgelse udføres, information om studiet gives, og mulighed for at underskrive informeret samtykke gives. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne og som har givet deres skriftlige informerede samtykke til at deltage i studiet, vil derefter blive henvist til en PET-undersøgelse før de gennemgår prostatabiopsier. MRI-delen af PET-undersøgelsen vil erstatte den almindelige MRI-scanning, som patienterne gennemgår i deres standard kliniske evaluering.<\/p>

   Årsagen til rekruttering af gruppe B er todelt. For det første giver den scanningsdata fra patienter uden tidligere biopsi. Dette er vigtigt, da det skal afgøres, om tidligere biopsi påvirker de resulterende PET-data og eventuelle maskinlæringsalgoritmer. For det andet udvider den spredningen af patienter over Gleason-skalaen, da patienterne i gruppe A kun repræsenterer høje Gleason-scorer.<\/p>

   Følgende data vil blive indsamlet:<\/p>

   1. PSMA PET/MRI-billeddannelsesdata.<\/li>
   2. Skriftlig gennemgang/beskrivelse af de medicinske billeder af radiolog/nuklearmedicinsk specialist.<\/li>
   3. Arteriel og/eller venøs blodprøvetagning under dynamisk PET-scanning for at understøtte tracerkinetisk modellering.<\/li>
   4. Urinprøver, der vil blive brugt sammen med blodprøverne i metabolitanalysen.<\/li>
   5. Kliniske data såsom PSA-blodprøveværdier, vægt, højde og lignende variabler.<\/li>
   6. Resultater fra histopatologisk undersøgelse efter prostatabiopsi og/eller prostatektomi.<\/li>
   7. Patientregisteroplysninger fra Kreftregisteret, Reseptregisteret og Dødsårsagsregisteret.<\/li>
   8. Frisk tumorvæv vil blive udtaget fra UNN Generell kreftforskningsbiobank Dataene fra gruppe A, arm 1 (A1) vil blive brugt til at undersøge, om en tidlig dynamisk PSMA PET-scanning (0-15 min) af prostaten og en efterfølgende 15 min statisk helkrops-PET-scanning kan erstatte den standard 60 minutter post tracer-injektion PET-scanning, der bruges i dag, til primær stadieinddeling og re-stadieinddeling af prostatakræftpatienter. Dataene fra gruppe A, arm 2 (A2) vil blive brugt til at bygge en maskinlæringsbaseret transformationsmodel af de kinetiske parametre fra den sene dynamiske PET-sekvens fra A2 til den tidlige dynamiske PET-sekvens fra A1. Dataene fra gruppe A og gruppe B vil blive brugt sammen med resultater fra biopsi og prostatektomi til at udvikle maskinlæringsbaserede forudsigelsesmodeller af Gleason-score fra PSMA PET, hvilket derved muliggør en virtuel biopsimodel.<\/li><\/ol>

      Analysen af dynamiske PET-data (gruppe A1 og A2) ved hjælp af tracerkinetisk modellering kræver arteriel blodprøvetagning. Derfor vil arterielle og/eller venøse blodprøver blive indsamlet under dynamisk PET-scanning. Blodprøverne indsamlet til den kinetiske modellering vil derudover blive brugt til en metabolitanalyse af traceren. Urinprøverne vil give yderligere information om, hvordan traceren metaboliseres in vivo. Arteriel blodprøvetagning vil også give os mulighed for at fortsætte med at udvikle de nye tilgange fra vores gruppe til ikke-invasiv, maskinlæringsbaseret forudsigelse af den arterielle inputfunktion ved udelukkende at bruge billedafledte inputdata.<\/p>

      Frisk tumorvæv vil blive indsamlet fra UNN Generell kreftforskningsbiobank (REK ref 2012/1198/REK nord) fra patienter med primær prostatakræft, der gennemgår radikal prostatektomi, som tidligere med succes var inkluderet i Virtual Biopsy-projektet og gennemgik dynamisk PET-billeddannelse, og som før operation også gav samtykke til at levere materiale til biobanken.<\/p>