Biopsia Virtuale del Cancro alla Prostata Utilizzando PET PSMA e IA

Il cancro alla prostata è il numero uno dei tumori diagnosticati negli uomini norvegesi, con un totale di 5118 nuovi casi nel 2016. Un uomo su sette riceverà una diagnosi di cancro alla prostata entro i 75 anni. Complicazioni che influiscono significativamente sulla qualità della vita, come l'impotenza e l'incontinenza, sono comuni dopo il trattamento del cancro alla prostata anche con moderni metodi chirurgici e radioterapia. Le terapie focalizzate che cercano di limitare il danno al tessuto sano circostante sono attualmente oggetto di studio come alternative di trattamento anche per pazienti con cancro alla prostata ad alto rischio. Molte lesioni maligne nella prostata non avranno tuttavia significato clinico poiché crescono lentamente.

Il grado di malignità viene valutato all'esame istopatologico utilizzando la classificazione di Gleason: un patologo classifica il modello nelle parti più dominanti e seconde più dominanti del cancro alla prostata. Il punteggio di Gleason risultante è la somma dei due gradi. Il punteggio di Gleason, il PSA e lo stadio della malattia valutati dall'esame clinico e dalla risonanza magnetica vengono utilizzati per la valutazione del rischio di malignità. Quando si decide tra le alternative di trattamento, si deve tenere conto del grado di malignità, del carico associato alle complicazioni dopo il trattamento, nonché dell'aspettativa di vita e della comorbidità. Sebbene la risonanza magnetica abbia una buona sensibilità nel rilevare il cancro alla prostata clinicamente significativo per la biopsia mirata, rimane poco chiaro se la biopsia possa essere evitata quando la risonanza magnetica è negativa. La risonanza magnetica della prostata è standardizzata attraverso le raccomandazioni PI-RADS V2, ma l'esperienza del lettore delle immagini influenza il tasso di rilevamento del cancro alla prostata. Per i pazienti con cancro alla prostata a basso rischio, idonei per la sorveglianza attiva invece del trattamento immediato, sono necessari follow-up regolari e biopsie ripetute con rischio di infezione, sepsi e sanguinamento, poiché le attuali tecniche di imaging non forniscono la specificità necessaria.

I nuovi traccianti PET mirati all'antigene specifico della prostata (PSMA) possono migliorare la localizzazione dei tumori primari e delle lesioni sospette e migliorare la diagnosi del cancro alla prostata ricorrente. La PSMA-PET può fornire una migliore valutazione del cancro alla prostata se utilizzata nell'imaging diagnostico, rispetto alla sola risonanza magnetica. L'espressione di PSMA è aumentata nelle cellule del cancro alla prostata e correla con l'aggressività della malattia. Con l'imaging PET è possibile quantificare l'assorbimento dei traccianti radioattivi PSMA, anche in più momenti temporali (imaging PET dinamico). Nella PSMA PET convenzionale, viene eseguita una scansione statica circa un'ora dopo l'iniezione del tracciante. Eseguendo una scansione dinamica, l'assorbimento del tracciante può essere registrato dal momento immediatamente successivo all'iniezione del tracciante e nei momenti successivi.

Il radiotracciante PSMA che verrà utilizzato nello studio è uno dei radiotraccianti più comuni utilizzati per il rilevamento del cancro alla prostata. Nonostante ciò, studi recenti sulla biodistribuzione di questo tracciante forniscono prove limitate delle sue vie metaboliche. Pertanto, intendiamo eseguire un'analisi metabolita più estesa in questo progetto.

Gli scanner PET sono combinati con TC o risonanza magnetica per fornire una correlazione anatomica dell'assorbimento del tracciante PET. La TC ha il vantaggio di essere ben adatta all'uso nella correzione dell'attenuazione delle immagini PET. Al contrario, la risonanza magnetica è un po' più difficile da utilizzare nella correzione dell'attenuazione, ma ha un eccellente contrasto dei tessuti molli, consentendo una buona visualizzazione della prostata e delle strutture dei tessuti molli circostanti.

A livello mondiale, la disponibilità di PET/TC è elevata rispetto alla PET/risonanza magnetica, e la PET/risonanza magnetica è più costosa sia in termini di costo delle macchine, tempo e competenza necessaria. La PSMA PET può essere utilizzata per dirigere la biopsia e la terapia, ad esempio mirando la radioterapia. I ligandi PSMA possono anche essere utilizzati in un approccio teranostico (combinando imaging e trattamento) al fine di indirizzare il trattamento alle cellule cancerose che esprimono PSMA con ligandi radioattivi.

Gli algoritmi di apprendimento automatico consentono ai computer di apprendere sulla base di una serie di esempi. Con una metodologia nota come "apprendimento profondo", è possibile addestrare classificatori di apprendimento automatico senza set di caratteristiche predefiniti: l'algoritmo trova queste caratteristiche da solo come parte del processo di addestramento. Negli ultimi anni, l'apprendimento profondo è stato uno strumento popolare in numerose applicazioni all'interno dell'imaging medico, anche per quanto riguarda il cancro alla prostata. Ci sono persino competizioni online per creare i migliori algoritmi di apprendimento automatico per l'analisi delle immagini di risonanza magnetica della prostata, come le sfide Prostatex per la previsione della malignità e la sfida Promise 12 per la segmentazione. L'imaging PET ibrido combinato con tecniche di apprendimento automatico è anche un'area di crescente interesse di ricerca, inclusa l'imaging ibrido con PSMA PET. Sia la PET dinamica che la risonanza magnetica forniscono una moltitudine di dati sia funzionali che morfologici. Tutti questi dati sono difficili da sfruttare per lo specialista in medicina nucleare, ma sono ben adatti per approcci di apprendimento automatico dove l'abbondanza di dati è un vantaggio.

La teranostica radiomirata (TRT) è un campo dinamico e in rapida evoluzione nel trattamento del cancro che combina il potere diagnostico dell'imaging molecolare, principalmente tramite tomografia a emissione di positroni (PET) o tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT), con le capacità terapeutiche della terapia con radioligandi mirati (RLT). Questo approccio innovativo consente di mirare e trattare con precisione sia tumori localizzati che disseminati riducendo al minimo il danno ai tessuti sani. La TRT utilizza isotopi radioattivi, o radionuclidi, che emettono radiazioni adatte sia per l'imaging che per la terapia. Questi radionuclidi possono essere attaccati a varie molecole (leganti) come anticorpi, peptidi o piccole molecole, consentendo loro di mirare specificamente alle cellule cancerose o ad altri componenti del microambiente tumorale, incluse cellule endoteliali, fibroblasti o cellule infiammatorie. La doppia funzionalità della teranostica radiomirata, utilizzando lo stesso composto per diagnosi e trattamento, incarna l'essenza della medicina di precisione, assicurando che la terapia sia erogata direttamente al bersaglio previsto. Quando somministrata sistematicamente, la TRT può trattare efficacemente la malattia metastatica. Nonostante il suo potenziale promettente, l'applicazione clinica della TRT affronta diverse sfide. Queste includono lo sviluppo di radiofarmaci più specifici per il targeting tumorale, la selezione di radionuclidi appropriati che massimizzino l'eradicazione delle cellule cancerose riducendo al minimo gli effetti sul tessuto sano, aumentando così l'indice terapeutico, e l'adattamento dei trattamenti ai singoli pazienti per una cura personalizzata. L'attuale TRT più comune per il cancro alla prostata utilizza PSMA marcato con [68Ga] o [18F] come radiotracciante, seguito da trattamento terapeutico con il beta-emettitore [177Lu]PSMA. È ben noto che l'internalizzazione e il successivo lungo tempo di ritenzione del radioligando terapeutico sono fondamentali per il successo della TRT. A differenza del legame superficiale reversibile della PSMA alle cellule endoteliali nel glioma, cancro del rene o del fegato, il cancro alla prostata internalizza il ligando PSMA tramite endocitosi mediata da clatrina, fornendo potenziale per un aumento del tempo di ritenzione e quindi un aumento dell'effetto terapeutico. Un modello semplificato comune per l'assorbimento di PSMA è il modello a due compartimenti tissutali irreversibile, dove il parametro k3 è un surrogato per l'internalizzazione del ligando. Poiché k3 nei dati di questi studi varia di un fattore 2-3 all'interno della popolazione dello studio, ciò suggerisce instabilità nell'adattamento del modello o una variabilità inter-paziente del tasso di internalizzazione. Inoltre, a causa della limitata risoluzione temporale e spaziale dei sistemi di imaging PET, il modello basato su PET per l'internalizzazione di PSMA è alquanto semplificato rispetto a un modello biologico più accurato suggerito in letteratura. A causa della variabilità osservata e delle limitazioni con il modello semplificato basato su PET per quantificare l'internalizzazione del ligando PSMA, la validazione ex-vivo è necessaria prima dell'implementazione clinica. In questo progetto miriamo a stabilire la metodologia e validare l'internalizzazione basata su PET con metodi cellulari ex-vivo. Se validata con successo, le misurazioni di internalizzazione dalla PET potrebbero servire come strumento non invasivo per la selezione dei pazienti per la RLT. I pazienti con alta internalizzazione del ligando PSMA potenzialmente sarebbero candidati migliori per la RLT, rispetto ai pazienti con bassa internalizzazione, a causa dell'aumentato effetto terapeutico degli agenti terapeutici con tempo di ritenzione aumentato.

Due diversi gruppi di pazienti saranno inclusi nel progetto, come mostrato nella Figura 1:

A. Pazienti reclutati dopo biopsia della prostata (N=120). Questi partecipanti saranno reclutati da pazienti indirizzati all'esame PSMA PET clinico presso il Centro di Imaging PET. I candidati partecipanti saranno convocati per un appuntamento con una lettera scritta, a cui è allegata la lettera informativa dello studio. Una copia delle informazioni dello studio sarà allegata nella loro lettera di appuntamento. All'arrivo al loro appuntamento, i pazienti potranno discutere la loro partecipazione al progetto di ricerca con un tecnico dello studio, dove avranno anche l'opportunità di firmare il consenso informato. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e che hanno dato il loro consenso informato scritto a partecipare allo studio, quindi subiranno l'esame PSMA PET/risonanza magnetica specifico dello studio prima del loro normale esame PSMA PET clinico. I dati di entrambe le scansioni saranno quindi inclusi nello studio di ricerca.

I pazienti nel Gruppo A saranno divisi in due bracci:

1. 15 min di PSMA PET/risonanza magnetica dinamica del bacino, seguiti da 15 min di PET/risonanza magnetica statica "precoce" di tutto il corpo, seguiti da 30 min di PET/risonanza magnetica statica "standard" di tutto il corpo (N=100)
2. 60 min di PSMA PET/risonanza magnetica dinamica del bacino, seguiti da 30 min di PET/risonanza magnetica statica "standard" di tutto il corpo (N=20)

B. Pazienti reclutati prima della biopsia della prostata nella loro valutazione clinica ordinaria del cancro alla prostata (N=100).

Questi partecipanti saranno reclutati da pazienti indirizzati al percorso clinico per il cancro alla prostata. L'appuntamento sarà tenuto da un urologo, dove viene condotto un esame, fornite informazioni sullo studio e data l'opportunità di firmare il consenso informato. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e che hanno dato il loro consenso informato scritto a partecipare allo studio saranno quindi indirizzati a un esame PET prima di sottoporsi a biopsie della prostata. La parte di risonanza magnetica dell'esame PET sostituirà la normale scansione di risonanza magnetica che i pazienti subiscono nella loro valutazione clinica standard.

La ragione per il reclutamento del Gruppo B è duplice. Primo, fornisce dati di scansione da pazienti senza precedenti biopsie. Questo è importante poiché deve essere determinato se precedenti biopsie influenzino i dati PET risultanti e qualsiasi algoritmo di apprendimento automatico. Secondo, amplia la distribuzione dei pazienti sulla scala di Gleason poiché i pazienti nel Gruppo A rappresentano solo punteggi di Gleason alti.

Verranno raccolti i seguenti dati:

1. Dati di imaging PSMA PET/risonanza magnetica.
2. Revisione/descrizione scritta delle immagini mediche da parte del radiologo/specialista in medicina nucleare.
3. Campionamento di sangue arterioso e/o venoso durante la scansione PET dinamica, per facilitare la modellazione cinetica del tracciante.
4. Campioni di urina che saranno utilizzati insieme ai campioni di sangue nell'analisi dei metaboliti.
5. Dati clinici come valori del test del sangue PSA, peso, altezza e variabili simili.
6. Risultati dall'esame istopatologico dopo biopsia della prostata e/o prostatectomia.
7. Informazioni dal registro pazienti del Registro Tumori della Norvegia, Database Prescrizioni Norvegese e Registro Norvegese delle Cause di Morte.
8. Il tessuto tumorale fresco sarà estratto dalla UNN Generell kreftforskningsbiobank I dati dal Gruppo A, braccio 1 (A1) saranno utilizzati per indagare se una scansione PSMA PET dinamica precoce (0-15min) della prostata e una successiva scansione PET statica di tutto il corpo di 15 min possano sostituire la scansione PET standard a 60 minuti post-iniezione del tracciante in uso oggi, per la stadiazione primaria e la ristadiazione dei pazienti con cancro alla prostata. I dati dal Gruppo A, braccio 2 (A2) saranno utilizzati per costruire un modello di trasformazione basato sull'apprendimento automatico dei parametri cinetici dalla sequenza PET dinamica tardiva da A2 alla sequenza PET dinamica precoce da A1. I dati dal Gruppo A e Gruppo B saranno utilizzati insieme ai risultati da biopsia e prostatectomia per sviluppare modelli di previsione basati sull'apprendimento automatico del punteggio di Gleason dalla PSMA PET, facilitando così un modello di biopsia virtuale.

L'analisi dei dati PET dinamici (Gruppo A1 e A2) utilizzando la modellazione cinetica del tracciante richiede il campionamento di sangue arterioso. Pertanto, campioni di sangue arterioso e/o venoso saranno raccolti durante la scansione PET dinamica. I campioni di sangue raccolti per la modellazione cinetica saranno, inoltre, utilizzati per un'analisi dei metaboliti del tracciante. I campioni di urina forniranno ulteriori informazioni su come il tracciante viene metabolizzato in vivo. Il campionamento di sangue arterioso ci permetterà anche di continuare a sviluppare i nuovi approcci del nostro gruppo per la previsione non invasiva, basata sull'apprendimento automatico, della funzione di ingresso arteriosa utilizzando solo dati di ingresso derivati dall'immagine.

Il tessuto tumorale fresco sarà raccolto dalla UNN Generell kreftofoskningsbiobank (REK ref 2012/1198/REK nord) da pazienti con cancro alla prostata primario sottoposti a prostatectomia radicale che sono stati precedentemente inclusi con successo nel progetto Virtual Biopsy e hanno subito imaging PET dinamico, e che prima dell'intervento hanno anche dato il consenso a fornire materiale alla biobanca.