Studie přípravku SH009 u pacientů s pokročilými solidními tumory.

Kritéria pro zařazení:

• (1) Věk ≥18 let v době podání informovaného souhlasu, mužské nebo ženské pohlaví;
• (2) Subjekty s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým solidním nádorem (včetně, ale ne omezeno na kolorektální karcinom, karcinom žaludku, hepatocelulární karcinom, karcinom hlavy a krku, karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom jícnu atd.), u kterých došlo k progresi onemocnění nebo nesnášenlivosti alespoň jedné předchozí linie systémové terapie, a pro které neexistuje přijatelná standardní terapie nebo které nemohou mít prospěch ze standardní terapie nebo ji netolerují;
• (3) Subjekty musí mít alespoň jeden měřitelný lézi podle kritérií RECIST 1.1. Léze, která byla dříve ozářena, může být považována za měřitelnou pouze tehdy, pokud je po radioterapii na tomto místě doložena progrese;
• (4) Jsou k dispozici archivované vzorky nádorové tkáně, nebo subjekt souhlasí s provedením biopsie nádoru pro stanovení hladin exprese PD-L1 a CD47 a dalších biomarkerových analýz;
• (5) Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2;
• (6) Předpokládaná délka života ≥12 týdnů;
• (7) Funkce kostní dřeně splňuje následující kritéria: počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/l; počet trombocytů ≥ 90 × 10^9/l (počet trombocytů ≥ 75 × 10^9/l u pacientů s rakovinou jater); hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;
• (8) Funkce jater splňuje následující kritéria: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (celkový bilirubin ≤ 3 × ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN (ALT a AST ≤ 5 × ULN u subjektů s rakovinou jater nebo jaterními metastázami);
• (9) Funkce ledvin splňuje následující kritéria: clearance sérového kreatininu (CLcr) ≥ 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); výsledky testu močovým proužkem ukazují, že bílkovina v moči < 2 +, subjekty s bílkovinou v moči ≥ 2 + by měly podstoupit 24hodinový sběr moči a obsah bílkoviny v moči < 1 g za 24 hodin;
• (10) Funkce srážení krve splňuje následující kritéria: protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN;
• (11) Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci a mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby (kromě těch, které byly chirurgicky sterilizovány nebo jsou po menopauze). Mužské subjekty musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce;
• (12) Subjekt je před zahájením této studie plně informován a dobrovolně podepisuje a datuje formulář informovaného souhlasu.

Kritéria pro vyloučení:

• (1) Předchozí expozice jakékoli protilátce proti CD47, protilátce proti SIRPα nebo rekombinantnímu proteinu CD47/SIRPα;
• (2) Předchozí léčba adopčními buněčnými terapiemi, jako je CAR-T, TCR-T nebo TIL. Předchozí podání protinádorové vakcíny nebo použití živých nebo živých atenuovaných vakcín do 4 týdnů před první dávkou;
• (3) Systémové protinádorové terapie ve stanovených časových rámcích před první dávkou studijního léku: Chemoterapie, protilátková cílená terapie, hormonální terapie nebo imunoterapie do 3 týdnů. Mitomycin nebo nitrosomočoviny do 6 týdnů. Orální fluoropyrimidiny (např. S-1, kapacitabin) a malé molekulární cílené látky do 2 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší). Čínské/bylinné léky s protinádorovou aktivitou uvedenou v jejich označení musí být před zařazením ukončeny. Předchozí radikální radioterapie do 3 měsíců před podáním studijního léku je vyloučena. Paliativní radioterapie podaná do 2 týdnů před dávkováním je povolena, pokud dávka splňuje místní standardy paliativní péče a radiační pole pokrývá méně než 30 % oblasti kostní dřeně;
• (4) Obdržení jakéhokoli experimentálního léku do 28 dnů před podáním v této studii, nebo současná účast v jiné klinické studii, s výjimkou následujících okolností: pacient se účastnil observační, neintervenční klinické studie, nebo byl ve sledovacím období po ukončení léčby v intervenční klinické studii, ale vysazení léku překročilo období vyplavení;
• (5) Podstoupení velké operace hlavního orgánu (kromě punkční biopsie) nebo významného traumatu do 4 týdnů před prvním podáním, nebo potřeba podstoupit plánovanou operaci během období studie;
• (6) Pacienti, kteří dostávali systémové glukokortikoidy (dexamethason > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávku stejného léku) nebo jinou imunosupresivní terapii do 14 dnů před prvním podáním; kromě topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních glukokortikoidů; krátkodobé užívání glukokortikoidů pro profylaktickou léčbu (např. prevence alergie na kontrastní látku);
• (7) Symptomatické metastázy do mozkového parenchymu nebo leptomening, které jsou podle posouzení vyšetřovatele nevhodné pro zařazení;
• (8) Předchozí imunoterapie s irAE ≥3. stupně nebo imunorelační myokarditidou ≥2. stupně;
• (9) Závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: nekontrolovaný pleurální nebo peritoneální výpotek; nekontrolovaný diabetes; komorová arytmie vyžadující intervenci; akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo jiná kardiovaskulární příhoda ≥3. stupně do 6 měsíců; NYHA třída ≥II nebo LVEF <50%; klinicky významné prodloužení QTcF nebo riziko arytmie (bazální QTcF >450 msec u mužů nebo >470 msec u žen); klinicky nekontrolovaná hypertenze (SBP >160 mmHg a/nebo DBP >90 mmHg po léčbě) podle posouzení vyšetřovatele. Subjekty, které vyšetřovatel posoudí jako nevhodné z důvodu jakéhokoli takového stavu;
• (10) Anamnéza pneumonie vyžadující hormonální terapii nebo intersticiálního plicního onemocnění (včetně minulé a současné anamnézy); aktivní plicní infekce;
• (11) Aktivní infekce vyžadující intravenózní antiinfekční terapii do 1 týdne před podáním studijního léku (horečka přisuzovaná nádoru podle posouzení vyšetřovatele je přijatelná). Anamnéza samovolně vymizelých infekcí je přijatelná;
• (12) Aktivní infekce hepatitidou B, hepatitidou C nebo syfilis. Subjekty pozitivní na HBeAb nebo HBsAg jsou způsobilé, pokud HBV-DNA ≤200 IU/ml. Subjekty pozitivní na HCV-Ab jsou způsobilé, pokud HCV-RNA ≤ horní hranice normy ve výzkumném centru. Subjekty s hepatocelulárním karcinomem a HBV-DNA ≥2000 IU/ml musí nejprve podstoupit antivirovou/hepatoprotektivní terapii a mohou být zařazeny až po poklesu HBV-DNA na <2000 IU/ml;
• (13) Anamnéza primární imunodeficience, včetně pozitivního testu na lidský imunodeficitní virus (HIV), nebo trpění jinými získanými, vrozenými imunodeficitními onemocněními;

• (14) Anamnéza jiných malignit do 5 let před první dávkou, s výjimkou:

  a) Jakékoli jiné invazivní malignity, léčeny s kurativním záměrem, s bezpříznakovým intervalem >3 roky a podle posouzení vyšetřovatele neovlivňující hodnocení účinnosti pro současný nádor. b) Adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu, nebo jiné lokálně vyléčené karcinomy;

• (15) Anamnéza nebo přítomnost autoimunitního onemocnění do 2 let, včetně, ale ne omezeno na: systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida nebo vysoké riziko (např. po transplantaci imunosuprese). Výjimky: stabilní diabetes 1. typu na fixní dávce inzulínu; autoimunitní hypotyreóza pouze na hormonální substituci; kožní stavy nevyžadující systémovou léčbu (např. ekzém, vyrážka pokrývající <10 % BSA, psoriáza bez očních příznaků);
• (16) Arteriální tromboembolické příhody do 6 měsíců před první dávkou, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jiné závažné tromboembolie do 3 měsíců před první dávkou (katetrem související nebo povrchová žilní trombóza není považována za "závažnou"). Podstupování trombolytické nebo antikoagulační terapie pro vysoké riziko trombózy;
• (17) Subjekty, které podstoupily alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo transplantaci solidního orgánu (kromě transplantace rohovky);
• (18) Podle CTCAE 5.0, nežádoucí reakce z předchozí protinádorové terapie se ještě nevrátily na ≤ 1. stupeň (kromě toxicit, které výzkumníci posoudí jako bezpečné, jako je vypadávání vlasů, pigmentace, hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií a periferní neuropatie (musí se zotavit na ≤ 2. stupeň)). Nevratná toxicita (např. ztráta sluchu), u které se nepředpokládá rozumně zhoršení studijním lékem, může být po konzultaci s lékařským dohledem povolena;
• (19) Známá anamnéza těžké přecitlivělosti na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky (CTCAE v5.0 stupeň ≥3), nebo jakoukoli složku studijního léku;
• (20) Známá závislost na alkoholu a/nebo drogách, nebo jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele ovlivňuje bezpečnost nebo compliance studijní léčby, včetně, ale ne omezeno na psychiatrické poruchy;
• (21) Těhotné nebo kojící ženy.