Eine Studie mit SH009-Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Einschlusskriterien:

• (1) Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung, männlich oder weiblich;
• (2) Probanden mit histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten soliden Tumoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf kolorektales Karzinom, Magenkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Kopf-Hals-Karzinom, Brustkrebs, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Ösophaguskarzinom etc.), bei denen nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie ein Krankheitsprogress oder eine Unverträglichkeit aufgetreten ist und für die keine akzeptable Standardtherapie existiert oder die von einer Standardtherapie nicht profitieren können oder diese nicht tolerieren;
• (3) Probanden müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST-1.1-Kriterien aufweisen. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann nur als messbar angesehen werden, wenn an dieser Stelle nach der Strahlentherapie ein dokumentierter Progress vorliegt;
• (4) Archivierte Tumorgewebeproben sind verfügbar, oder der Proband stimmt einer Tumorbiopsie zur Bestimmung der PD-L1- und CD47-Expression sowie anderer Biomarkeranalysen zu;
• (5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2;
• (6) Lebenserwartung ≥12 Wochen;
• (7) Knochenmarkfunktion erfüllt folgende Kriterien: Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/L; Thrombozytenzahl ≥ 90 × 10^9/L (Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10^9/L bei Patienten mit Leberkrebs); Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
• (8) Leberfunktion erfüllt folgende Kriterien: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN für Probanden mit Gilbert-Syndrom); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (ALT und AST ≤ 5 × ULN für Probanden mit Leberkrebs oder Lebermetastasen);
• (9) Nierenfunktion erfüllt folgende Kriterien: Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 50 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel); Urinteststreifen-Ergebnisse zeigen Urinprotein < 2 +, Probanden mit Urinprotein ≥ 2 + sollten eine 24-Stunden-Urinsammlung durchführen und Urinproteingehalt < 1g innerhalb von 24 Stunden aufweisen;
• (10) Gerinnungsfunktion erfüllt folgende Kriterien: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN;
• (11) Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotential müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmittel anwenden und innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben (außer bei chirurgisch sterilisierten oder postmenopausalen Frauen). Männliche Probanden müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmittel anwenden;
• (12) Der Proband ist vor Studienbeginn vollständig über diese Studie aufgeklärt und unterzeichnet freiwillig und datiert die Einwilligungserklärung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

• (1) Vorherige Exposition gegenüber einem CD47-Antikörper, SIRPα-Antikörper oder CD47/SIRPα-Rekombinantprotein;
• (2) Vorherige Behandlung mit adoptiven Zelltherapien wie CAR-T, TCR-T oder TIL. Vorherige Verabreichung eines Krebsimpfstoffs oder Verwendung von Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
• (3) Systemische Antitumortherapien innerhalb der angegebenen Zeiträume vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Chemotherapie, antikörperbasierte zielgerichtete Therapie, endokrine Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 3 Wochen. Mitomycin oder Nitrosoharnstoffe innerhalb von 6 Wochen. Orale Fluoropyrimidine (z.B. S-1, Capecitabin) und kleine Molekül-Zielsubstanzen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist). Chinesische/Kräutermedizin mit antikarzinogener Wirkung in ihrer Kennzeichnung muss vor Einschluss abgesetzt werden. Vorherige radikale Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten vor Studienmedikamentengabe ist ausgeschlossen. Palliative Strahlentherapie, die innerhalb von 2 Wochen vor Dosierung verabreicht wurde, ist erlaubt, wenn die Dosis lokalen Palliativstandards entspricht und das Bestrahlungsfeld weniger als 30 % des Knochenmarksbereichs abdeckt;
• (4) Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung in dieser Studie oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, außer in folgenden Fällen: Der Patient nahm an einer beobachtenden, nicht-interventionellen klinischen Studie teil oder befand sich in der Nachbeobachtungsphase nach Behandlungsende in einer interventionellen klinischen Studie, aber der Medikamentenentzug hatte die Auswaschphase überschritten;
• (5) Größere Organoperation (ausgenommen Punktionsbiopsie) oder signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung oder geplante elektive Operation während des Studienzeitraums;
• (6) Patienten, die systemische Glukokortikoide (Dexamethason > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis desselben Medikaments) oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung erhielten; außer topische, okuläre, intraartikuläre, intranasale und inhalative Glukokortikoide; kurzfristige Anwendung von Glukokortikoiden zur prophylaktischen Behandlung (z.B. Prävention von Kontrastmittelallergie);
• (7) Symptomatische Hirnparenchym- oder Leptomeningealmetastasen, die vom Prüfarzt als für den Einschluss ungeeignet eingestuft werden;
• (8) Vorherige Immuntherapie mit ≥Grad-3-irAE oder ≥Grad-2-immunkarditis;
• (9) Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierter Pleura- oder Peritonealerguss; unkontrollierter Diabetes; ventrikuläre Arrhythmie, die Intervention erfordert; akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder anderes ≥Grad-3-kardiovaskuläres Ereignis innerhalb von 6 Monaten; NYHA-Klasse ≥II oder LVEF <50%; klinisch signifikante QTcF-Verlängerung oder Arrhythmierisiko (basale QTcF >450 msec bei Männern oder >470 msec bei Frauen); klinisch unkontrollierte Hypertonie (SBP >160 mmHg und/oder DBP >90 mmHg nach Behandlung), wie vom Prüfarzt beurteilt. Probanden, die vom Prüfarzt aufgrund einer solchen Erkrankung als ungeeignet eingestuft werden;
• (10) Anamnese von Pneumonie, die Hormontherapie erforderte, oder interstitieller Lungenerkrankung (einschließlich vergangener und aktueller Anamnese); aktive Lungeninfektion;
• (11) Aktive Infektion, die innerhalb von 1 Woche vor Studienmedikamentengabe intravenöse Antiinfektiva-Therapie erforderte (Fieber, das laut Prüfarzt auf den Tumor zurückzuführen ist, ist akzeptabel). Anamnese von selbstlimitierenden Infektionen, die abgeklungen sind, ist akzeptabel;
• (12) Aktive Hepatitis B, Hepatitis C oder Syphilis-Infektion. Probanden mit positivem HBeAb oder HBsAg sind teilnahmeberechtigt, wenn HBV-DNA ≤200 IU/mL. Probanden mit positivem HCV-Ab sind teilnahmeberechtigt, wenn HCV-RNA ≤ der oberen Normgrenze im Forschungszentrum. Probanden mit hepatozellulärem Karzinom und HBV-DNA ≥2000 IU/mL müssen zunächst antivirale/hepatoprotektive Therapie erhalten und können erst nach HBV-DNA-Abfall auf <2000 IU/mL eingeschlossen werden;
• (13) Anamnese von primärer Immundefizienz, einschließlich positivem Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Test oder anderen erworbenen, angeborenen Immundefekterkrankungen;
• (14) Anamnese anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, außer:
  a) Jedes andere invasive Malignom, mit kurativer Absicht behandelt, mit einem krankheitsfreien Intervall >3 Jahren und vom Prüfarzt als nicht die Wirksamkeitsbewertung für den aktuellen Tumor beeinflussend eingestuft.
  b) Adäquat behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Zervix- oder Brustkarzinom in situ oder andere lokal kurativ behandelte Krebsarten;
• (15) Anamnese oder Vorliegen einer Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulonephritis oder hohes Risiko (z.B. posttransplantationsimmunsuppression).
  Ausnahmen: stabiler Typ-1-Diabetes mit fixer Insulindosis; autoimmune Hypothyreose nur mit Hormonersatz; Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z.B. Ekzem, Hautausschlag mit <10 % BSA, Psoriasis ohne okuläre Symptome);
• (16) Arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke.
  Anamnese von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderer schwerer Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis (katheterbezogene oder oberflächliche Venenthrombose gilt nicht als „schwer“).
  Thrombolytische oder Antikoagulationstherapie bei hohem Thromboserisiko;
• (17) Probanden, die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder solide Organtransplantation erhalten haben (außer Hornhauttransplantat);
• (18) Laut CTCAE 5.0 haben Nebenwirkungen von vorheriger Antitumortherapie noch nicht auf ≤ Grad 1 zurückgebildet (außer Toxizitäten, die von Prüfern als sicher eingestuft werden, wie Haarausfall, Pigmentierung, durch Hormonersatztherapie stabilisierte Hypothyreose und periphere Neuropathie (muss auf ≤ Grad 2 zurückgebildet sein)).
  Irreversible Toxizität (z.B. Hörverlust), die durch das Studienmedikament nicht voraussichtlich verschlimmert wird, kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor erlaubt werden;
• (19) Bekannte Anamnese schwerer Überempfindlichkeit gegen Makromolekülproteinpräparate/monoklonale Antikörper (CTCAE v5.0 Grad ≥3) oder eine Komponente des Studienmedikaments;
• (20) Bekannte Alkohol- und/oder Drogenabhängigkeit oder andere Umstände, die vom Prüfarzt als die Sicherheit oder Compliance der Studienbehandlung beeinflussend eingestuft werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf psychiatrische Störungen;
• (21) Schwangere oder stillende Frauen.