Badanie wstrzyknięcia SH009 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi.

Kryteria włączenia:

• (1) Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody, płeć męska lub żeńska;
• (2) Pacjenci z histologicznie potwierdzonymi miejscowo zaawansowanymi, nawracającymi lub przerzutowymi guzami litymi (w tym, ale nie ograniczającymi się do raka jelita grubego, raka żołądka, raka wątrobowokomórkowego, raka głowy i szyi, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka przełyku itp.), u których doszło do progresji choroby lub nietolerancji co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego i dla których nie istnieje akceptowalna standardowa terapia lub którzy nie mogą skorzystać z lub tolerować standardowej terapii;
• (3) Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę według kryteriów RECIST 1.1. Zmiana, która była wcześniej napromieniana, może być uznana za mierzalną tylko wtedy, gdy udokumentowano progresję w tym miejscu po radioterapii;
• (4) Dostępne są archiwalne próbki tkanki nowotworowej lub pacjent wyraża zgodę na biopsję guza w celu określenia poziomu ekspresji PD-L1 i CD47 oraz innych analiz biomarkerów;
• (5) Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0–2;
• (6) Przewidywane przeżycie ≥12 tygodni;
• (7) Funkcja szpiku kostnego spełnia następujące kryteria: liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 10^9/L; liczba płytek krwi ≥ 90 × 10^9/L (liczba płytek krwi ≥ 75 × 10^9/L u pacjentów z rakiem wątroby); hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
• (8) Funkcja wątroby spełnia następujące kryteria: całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (całkowita bilirubina ≤ 3 × ULN u pacjentów z zespołem Gilberta); aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × ULN (ALT i AST ≤ 5 × ULN u pacjentów z rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby);
• (9) Funkcja nerek spełnia następujące kryteria: klirens kreatyniny w surowicy (CLcr) ≥ 50 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta); wyniki testu paskowego moczu wykazują, że białko w moczu < 2+, u pacjentów z białkiem w moczu ≥ 2+ należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu i zawartość białka w moczu < 1g w ciągu 24 godzin;
• (10) Funkcja krzepnięcia spełnia następujące kryteria: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5× ULN;
• (11) Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce oraz mieć negatywny test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (z wyjątkiem tych, które są chirurgicznie wysterylizowane lub po menopauzie). Mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce;
• (12) Pacjent został w pełni poinformowany o tym badaniu przed jego rozpoczęciem i dobrowolnie podpisuje i datuje formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

• (1) Wcześniejsze narażenie na jakiekolwiek przeciwciało anty-CD47, przeciwciało anty-SIRPα lub białko rekombinowane CD47/SIRPα;
• (2) Wcześniejsze leczenie adoptywnymi terapiami komórkowymi, takimi jak CAR-T, TCR-T lub TIL. Wcześniejsze podanie szczepionki przeciwnowotworowej lub użycie szczepionek żywych lub atenuowanych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
• (3) Systemowe terapie przeciwnowotworowe w określonych ramach czasowych przed pierwszą dawką leku badawczego: Chemioterapia, terapia celowana oparta na przeciwciałach, terapia endokrynna lub immunoterapia w ciągu 3 tygodni. Mitomycyna lub nitrozourea w ciągu 6 tygodni. Doustne fluoropirymidyny (np. S-1, kapecytabina) i małocząsteczkowe środki celowane w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, co jest dłuższe). Chińskie/ziołowe leki o wskazanej w ulotce aktywności przeciwnowotworowej muszą zostać odstawione przed rekrutacją. Wcześniejsza radykalna radioterapia w ciągu 3 miesięcy przed podaniem leku badawczego jest wykluczona. Paliatywna radioterapia podana w ciągu 2 tygodni przed podaniem jest dozwolona, jeśli dawka spełnia lokalne standardy opieki paliatywnej, a pole napromieniania obejmuje mniej niż 30% obszaru szpiku kostnego;
• (4) Otrzymanie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 28 dni przed podaniem w tym badaniu lub jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, z wyjątkiem następujących okoliczności: pacjent uczestniczył w obserwacyjnym, nieinterwencyjnym badaniu klinicznym lub był w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia w interwencyjnym badaniu klinicznym, ale odstawienie leku przekroczyło okres wypłukania;
• (5) Przebycie poważnej operacji narządów (z wyjątkiem biopsji nakłuciowej) lub poważnego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub konieczność poddania się planowej operacji w trakcie badania;
• (6) Pacjenci, którzy otrzymali systemowe glikokortykosteroidy (deksametazon > 10 mg/dzień lub równoważną dawkę tego samego leku) lub inną terapię immunosupresyjną w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem; z wyjątkiem miejscowych, ocznych, dostawowych, donosowych i wziewnych glikokortykosteroidów; krótkotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów w leczeniu profilaktycznym (np. zapobieganie alergii na kontrast);
• (7) Objawowe przerzuty do miąższu mózgu lub opon miękkich, uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia;
• (8) Wcześniejsza immunoterapia z irAE ≥ stopnia 3 lub zapaleniem mięśnia sercowego związanym z układem odpornościowym ≥ stopnia 2;
• (9) Ciężka lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, w tym, ale nie ograniczająca się do: niekontrolowanego wysięku opłucnowego lub otrzewnowego; niekontrolowanej cukrzycy; arytmii komorowej wymagającej interwencji; ostrego zespołu wieńcowego, zastoinowej niewydolności serca, udaru lub innego zdarzenia sercowo-naczyniowego ≥ stopnia 3 w ciągu 6 miesięcy; NYHA klasa ≥II lub LVEF <50%; klinicznie istotne wydłużenie QTcF lub ryzyko arytmii (bazowe QTcF >450 msek dla mężczyzn lub >470 msek dla kobiet); klinicznie niekontrolowane nadciśnienie (SBP >160 mmHg i/lub DBP >90 mmHg po leczeniu) według oceny badacza. Pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich z powodu jakiegokolwiek takiego stanu;
• (10) Wywiad zapalenia płuc wymagającego terapii hormonalnej lub choroby śródmiąższowej płuc (w tym przeszły i obecny wywiad); aktywna infekcja płucna;
• (11) Aktywna infekcja wymagająca dożylnej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 1 tygodnia przed podaniem leku badawczego (gorączka przypisywana guzowi według oceny badacza jest dopuszczalna). Wywiad samoograniczających się infekcji, które ustąpiły, jest dopuszczalny;
• (12) Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby typu C lub kiłą. Pacjenci pozytywni na HBeAb lub HBsAg są kwalifikowani, jeśli HBV-DNA ≤200 IU/mL. Pacjenci pozytywni na HCV-Ab są kwalifikowani, jeśli HCV-RNA ≤ górna granica normy w ośrodku badawczym. Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym i HBV-DNA ≥2000 IU/mL muszą najpierw otrzymać terapię przeciwwirusową/ochronną wątroby i mogą zostać włączeni dopiero po spadku HBV-DNA do <2000 IU/mL;
• (13) Wywiad pierwotnego niedoboru odporności, w tym pozytywny test na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), lub cierpienie na inne nabyte, wrodzone choroby niedoboru odporności;
• (14) Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem: a) Innego inwazyjnego nowotworu złośliwego, leczonego z intencją wyleczenia, z wolnym od choroby okresem >3 lat i uznanego przez badacza za nie wpływającego na ocenę skuteczności dla obecnego guza. b) Odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy lub piersi lub innych lokalnie wyleczonych nowotworów;
• (15) Wywiad lub obecność choroby autoimmunologicznej w ciągu 2 lat, w tym, ale nie ograniczająca się do: tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, autoimmunologicznej choroby tarczycy, stwardnienia rozsianego, zapalenia naczyń, kłębuszkowego zapalenia nerek lub wysokiego ryzyka (np. immunosupresja po przeszczepie). Wyjątki: stabilna cukrzyca typu 1 na stałej dawce insuliny; autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy tylko na hormonalnej terapii zastępczej; choroby skóry nie wymagające leczenia systemowego (np. egzema, wysypka obejmująca <10% BSA, łuszczyca bez objawów ocznych);
• (16) Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny. Wywiad zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub innej poważnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką (zakrzepica związana z cewnikiem lub powierzchowna zakrzepica żylna nie jest uważana za "poważną"). Stosowanie terapii trombolitycznej lub przeciwzakrzepowej z powodu wysokiego ryzyka zakrzepowego;
• (17) Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczep narządu stałego (z wyjątkiem przeszczepu rogówki);
• (18) Zgodnie z CTCAE 5.0, działania niepożądane z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie powróciły jeszcze do ≤ stopnia 1 (z wyjątkiem toksyczności, które badacze uznają za bezpieczne, takich jak wypadanie włosów, przebarwienia, niedoczynność tarczycy ustabilizowana hormonalną terapią zastępczą i neuropatia obwodowa (musi powrócić do ≤ stopnia 2)). Nieodwracalna toksyczność (np. utrata słuchu), która nie powinna się raczej nasilić pod wpływem leku badawczego, może być dopuszczona po konsultacji z monitorującym lekarzem;
• (19) Znany wywiad ciężkiej nadwrażliwości na preparaty białkowe wielkocząsteczkowe/przeciwciała monoklonalne (CTCAE v5.0 stopień ≥3) lub jakikolwiek składnik leku badawczego;
• (20) Znane uzależnienie od alkoholu i/lub narkotyków lub jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za wpływający na bezpieczeństwo lub zgodność z leczeniem badawczym, w tym, ale nie ograniczający się do zaburzeń psychicznych;
• (21) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.