PRO-BOOST-LC: Strategie boostu celé žlázy versus monoterapie SBRT u lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty s PSMA stagingem (PRO-BOOST-LC)

Studie PRO-BOOST-LC je prospektivní, multicentrická, randomizovaná klinická studie fáze II/III, jejímž cílem je vyhodnotit, zda biologicky intenzifikovaná eskalace dávky na celou prostatu zlepšuje klinicky významné onkologické výsledky ve srovnání se současnou monoterapií stereotaktickou radioterapií těla (SBRT) u pacientů s lokalizovaným a lokálně pokročilým karcinomem prostaty ve stadiu cN0/cM0 podle povinného vstupního vyšetření PSMA PET/CT.

Vědecké pozadí a zdůvodnění Radiobiologické a klinické důkazy podporují koncept, že karcinom prostaty vykazuje nízký poměr alfa/beta, což naznačuje zvýšenou citlivost na hypofrakcionaci a eskalaci dávky. Četné randomizované a prospektivní studie prokázaly, že vyšší biologicky efektivní dávky podané do prostaty jsou spojeny se zlepšenou biochemickou kontrolou a oddálením progrese onemocnění. Moderní techniky eskalace dávky – včetně boostu brachyterapií s vysokou dávkou (HDR), boostu brachyterapií s nízkou dávkou (LDR) a stereotaktických boost strategií – umožňují intenzifikaci dávky uvnitř prostaty nad rámec toho, čeho je obvykle dosažitelné pouze vnější radioterapií.

Strategie boostu brachyterapií umožňují podání ablativních ekvivalentních dávek přesahujících 100 Gy EQD2 (α/β=1,5), což vede k trvalému zlepšení biochemické kontroly u populace se středním a vysokým rizikem. Přístupy HDR boostu nabízejí výhodu optimalizovaného rozložení dávky a rychlého poklesu dávky, zatímco LDR brachyterapie poskytuje kontinuální vystavení nízké dávce záření v čase. Strategie SBRT boostu představují neinvazivní alternativu schopnou podávat vysoce konformní, ablativní léčbu v jedné frakci.

Ačkoli tyto modality individuálně prokázaly příznivé onkologické výsledky, přímé srovnání hlavy na hlavu s použitím jednotného základu vnější radioterapie nebylo provedeno v prospektivním randomizovaném prostředí. Navíc předchozí studie byly prováděny převážně v éře před stagingem pomocí PSMA, potenciálně zahrnující okultní uzlinové nebo vzdálené onemocnění. Moderní PSMA PET/CT umožňuje lepší přesnost stagingu a může upřesnit terapeutický přínos lokální intenzifikace dávky.

Studie PRO-BOOST-LC je navržena tak, aby tuto mezeru v důkazech vyplnila přímým porovnáním tří modalit boostu na celou prostatu podaných po standardizovaném základu ultrahypofrakcionované vnější radioterapie proti monoterapii SBRT v současné, pomocí PSMA stagované populaci.

Hypotéza studie Ústřední hypotézou je, že přidání ablativního boostu na celou prostatu po standardizovaném základu ultrahypofrakcionované vnější radioterapie zlepší přežití bez selhání a přežití bez metastáz ve srovnání s monoterapií SBRT, bez nepřijatelného zvýšení klinicky významné toxicity nebo zhoršení kvality života.

Celkový design studie Jedná se o prospektivní, multicentrickou, randomizovanou, kontrolovanou, víceramennou, vícefázovou studii fáze II/III využívající bezproblémový adaptivní design.

Způsobilí pacienti jsou randomizováni do jedné ze čtyř léčebných strategií:

Monoterapie SBRT (kontrolní rameno), nebo Základ ultrahypofrakcionované vnější radioterapie následovaný boostem HDR brachyterapií, Základ ultrahypofrakcionované vnější radioterapie následovaný boostem LDR brachyterapií, nebo Základ ultrahypofrakcionované vnější radioterapie následovaný boostem SBRT v jedné frakci.

Randomizace je centralizovaná a stratifikovaná, aby bylo zajištěno vyvážení hlavních prognostických faktorů napříč rameny.

Bezproblémová struktura fáze II/III Studie zahrnuje počáteční fázi bezpečnosti a proveditelnosti (složka fáze II) napříč všemi experimentálními boost rameny. Během této fáze jsou prospektivně monitorovány dodržování léčby, akutní toxicita a technická proveditelnost.

Jsou aplikovány předem definované bezpečnostní prahové hodnoty a kritéria proveditelnosti. Pokud experimentální rameno prokáže nepřijatelnou toxicitu, nedostatečné dodržování nebo provozní neproveditelnost, toto rameno může být na doporučení Výboru pro monitorování bezpečnosti dat ukončeno. Ramena splňující předem definovaná kritéria plynule přecházejí do potvrzující fáze III bez přerušení náboru.

Tato adaptivní struktura zachovává statistickou integritu a zároveň umožňuje časnou optimalizaci vyšetřovací platformy.

Principy léčby Veškerá léčba je podávána s léčebným záměrem pomocí současných technik radioterapie s obrazovou navigací. Plánování založené na multiparametrické MRI je povinné pro všechny pacienty. Vstupní PSMA PET/CT je povinné pro potvrzení stagingu uzlinově negativního, nemetastatického onemocnění.

Základ ultrahypofrakcionované vnější radioterapie se skládá z pěti frakcí s vysokou dávkou podaných pomocí intenzitou modulované obloukové terapie (VMAT) s denní obrazovou navigací. Tento základ slouží jako standardizovaná platforma napříč experimentálními rameny.

Podání boostu na celou prostatu se liší podle modality:

Boost HDR brachyterapií se skládá z jedné frakce s vysokou dávkou podané pomocí dočasné transperineální implantace katétru pod obrazovou navigací.

Boost LDR brachyterapií se skládá z trvalé implantace zrnek poskytujících kontinuální nízkodávkové záření.

Boost SBRT se skládá z jedné ablativní stereotaktické frakce podané s vyhrazenou imobilizací a vysoce přesnou obrazovou navigací.

Kontrolní rameno se skládá z monoterapie SBRT podané v pěti frakcích pomocí stereotaktické techniky.

Androgenní deprivační terapie je podávána podle současné rizikové stratifikace založené na doporučeních. Protokol umožňuje začlenění inhibitorů androgenní receptorové dráhy u vybraných pacientů s velmi vysokým rizikem, za předpokladu deklarace před randomizací a vhodné stratifikace.

Integrace zobrazování Vstupní staging vyžaduje PSMA PET/CT a multiparametrickou MRI v časových rámcích definovaných protokolem před randomizací. Zobrazování zajišťuje přesnou klasifikaci stavu cN0 a cM0.

Sledovací zobrazování pro hodnocení onemocnění upřednostňuje PSMA PET/CT pro potvrzení vzdálených metastáz. Lokální recidiva vyžaduje potvrzení radiologické progrese a nemůže být definována pouze kinetikou PSA nebo izolovanými nálezy biopsie.

Strategie primárního cíle

Primární analýza sleduje hierarchický potvrzovací rámec:

Přežití bez selhání (FFS) Přežití bez metastáz (MFS) Přežití bez selhání zahrnuje biochemickou recidivu, radiologickou progresi (lokální, regionální nebo vzdálenou), zahájení záchranné terapie nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Přežití bez metastáz zahrnuje potvrzené vzdálené metastázy nebo úmrtí z jakékoli příčiny a je testováno pouze v případě, že je prokázána nadřazenost v FFS.

Tento hierarchický přístup zachovává kontrolu chyby typu I a zároveň umožňuje dřívější vyhodnocení v heterogenní populaci s rizikem podle NCCN.

Sekundární cíle

Sekundární analýzy hodnotí:

Lokální kontrola uvnitř prostaty Regionální kontrola pánevních uzlin Akutní a pozdní genitourinární a gastrointestinální toxicita Výsledky kvality života hlášené pacienty Parametry kinetiky PSA Čas do záchranné terapie Karcinom-specifické přežití Celkové přežití Výsledky hlášené pacienty jsou hodnoceny pomocí ověřených nástrojů specifických pro karcinom prostaty a obecných nástrojů kvality života souvisejících se zdravím.

Monitorování toxicity Nežádoucí události jsou hodnoceny pomocí CTCAE verze 5.0. Akutní toxicita je definována jako události vyskytující se do 90 dnů po dokončení radioterapie. Pozdní toxicita zahrnuje události vyskytující se po 90 dnech.

Výbor pro monitorování bezpečnosti dat pravidelně přezkoumává bezpečnostní data a může v případě potřeby doporučit úpravy protokolu.

Statistické úvahy Studie je dimenzována tak, aby detekovala klinicky významná zlepšení v přežití bez selhání mezi sdruženými boost strategiemi a monoterapií SBRT. Budou také provedena sekundární průzkumná srovnání mezi jednotlivými boost modalitami.

Analýzy časových událostí použijí Kaplan-Meier a Coxův model proporcionálních rizik. Hierarchické testování zachovává celkovou alokaci alfa.

Mezitímní bezpečnostní analýzy jsou předem specifikovány během fáze II. Klinický význam Integrací stagingu založeného na PSMA, současné ultrahypofrakcionace a přímého porovnání tří ablativních boost strategií v rámci jednotné platformy představuje PRO-BOOST-LC studii eskalace dávky nové generace.

Studie si klade za cíl určit, která strategie intenzifikace dávky na prostatu poskytuje optimální rovnováhu mezi trvalou onkologickou kontrolou a dlouhodobým zachováním funkce v moderní éře.