PRO-BOOST-LC: Strategie doświetlania całego gruczołu a monoterapia SBRT w miejscowo zaawansowanym raku prostaty z lokalizacją potwierdzoną w badaniu PSMA (PRO-BOOST-LC)

Badanie PRO-BOOST-LC to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy II/III, zaprojektowane w celu oceny, czy biologicznie intensyfikowana eskalacja dawki na cały gruczoł krokowy poprawia klinicznie istotne wyniki onkologiczne w porównaniu z współczesną monoterapią stereotaktyczną radioterapią ciała (SBRT) u pacjentów z miejscowo ograniczonym i miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, określanym jako cN0/cM0 w obowiązkowym wyjściowym badaniu PSMA PET/CT.

Podłoże naukowe i uzasadnienie Dowody radiobiologiczne i kliniczne wspierają koncepcję, że rak gruczołu krokowego charakteryzuje się niskim współczynnikiem alfa/beta, co sugeruje zwiększoną wrażliwość na hipofrakcjonowanie i eskalację dawki. Liczne badania randomizowane i prospektywne wykazały, że wyższe biologicznie skuteczne dawki dostarczane do gruczołu krokowego są związane z lepszą kontrolą biochemiczną i opóźnioną progresją choroby. Współczesne techniki eskalacji dawki – w tym doładowanie brachyterapią wysokodawkową (HDR), doładowanie brachyterapią niskodawkową (LDR) oraz strategie doładowania stereotaktycznego – umożliwiają wewnątrzgruczołową intensyfikację dawki wykraczającą poza to, co jest zazwyczaj osiągalne przy samej radioterapii wiązką zewnętrzną.

Strategie doładowania brachyterapią umożliwiają dostarczenie poziomów dawki równoważnych ablacyjnym, przekraczających 100 Gy EQD2 (α/β=1,5), co skutkuje trwałymi poprawami kontroli biochemicznej w populacjach pośredniego i wysokiego ryzyka. Podejścia z doładowaniem HDR oferują zaletę zoptymalizowanego rozkładu dawki i szybkiego jej spadku, podczas gdy brachyterapia LDR zapewnia ciągłą ekspozycję na niskodawkową radiację w czasie. Strategie doładowania SBRT reprezentują nieinwazyjną alternatywę zdolną do dostarczania wysoce konformalnych, ablacyjnych zabiegów jednofrakcyjnych.

Chociaż te modalności indywidualnie wykazały korzystne wyniki onkologiczne, bezpośrednie porównanie głowa w głowę z użyciem jednolitej podstawy wiązki zewnętrznej nie zostało przeprowadzone w prospektywnym, randomizowanym ustawieniu. Dodatkowo, wcześniejsze badania były przeprowadzane w dużej mierze w erze przed stagingiem PSMA, potencjalnie obejmując okultystyczną chorobę węzłową lub odległą. Współczesne PSMA PET/CT pozwala na poprawę dokładności stagingu i może udoskonalić korzyść terapeutyczną miejscowej intensyfikacji dawki.

Badanie PRO-BOOST-LC jest zaprojektowane, aby wypełnić tę lukę w dowodach, poprzez bezpośrednie porównanie trzech modalności doładowania całego gruczołu dostarczanych po ustandaryzowanej podstawie ultrahypofrakcjonowanej wiązki zewnętrznej z monoterapią SBRT we współczesnej, ostagowanej PSMA populacji.

Hipoteza badania Centralną hipotezą jest, że dodanie ablacyjnego doładowania całego gruczołu po ustandaryzowanej podstawie ultrahypofrakcjonowanej wiązki zewnętrznej poprawi przeżycie wolne od niepowodzenia i przeżycie wolne od przerzutów w porównaniu z monoterapią SBRT, bez niedopuszczalnego wzrostu klinicznie istotnej toksyczności lub pogorszenia jakości życia.

Ogólny projekt badania Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, wieloramienne, wieloetapowe badanie fazy II/III wykorzystujące bezszwowy adaptacyjny projekt.

Kwalifikujący się pacjenci są randomizowani do jednej z czterech strategii leczenia:

Monoterapia SBRT (ramię kontrolne), lub Podstawa ultrahypofrakcjonowanej radioterapii wiązką zewnętrzną z następczym doładowaniem brachyterapią HDR, Podstawa ultrahypofrakcjonowanej radioterapii wiązką zewnętrzną z następczym doładowaniem brachyterapią LDR, lub Podstawa ultrahypofrakcjonowanej radioterapii wiązką zewnętrzną z następczym doładowaniem jednofrakcyjnym SBRT.

Randomizacja jest scentralizowana i stratyfikowana, aby zapewnić równowagę głównych czynników prognostycznych między ramionami.

Bezszwowa struktura fazy II/III Badanie włącza początkowy etap bezpieczeństwa i wykonalności (komponent fazy II) we wszystkich eksperymentalnych ramionach doładowania. Podczas tego etapu, zgodność dostarczania leczenia, toksyczność ostra i wykonalność techniczna są prospektywnie monitorowane.

Zastosowane są predefiniowane progi bezpieczeństwa i kryteria wykonalności. Jeśli ramię eksperymentalne wykazuje niedopuszczalną toksyczność, nieadekwatną zgodność lub operacyjną niewykonalność, to ramię może zostać zakończone na zalecenie Komisji Monitorującej Bezpieczeństwo Danych. Ramiona spełniające predefiniowane kryteria przechodzą bezszwowo do konfirmacyjnego etapu fazy III bez przerwania rekrutacji.

Ta adaptacyjna struktura zachowuje integralność statystyczną, jednocześnie pozwalając na wczesną optymalizację platformy badawczej.

Zasady leczenia Wszystkie zabiegi są wykonywane z intencją leczniczą przy użyciu współczesnych technik radioterapii z naprowadzaniem obrazowym. Planowanie oparte na wieloparametrycznym MRI jest obowiązkowe dla wszystkich pacjentów. Wyjściowe PSMA PET/CT jest obowiązkowe dla potwierdzenia stagingu choroby bez zajęcia węzłów chłonnych i bez przerzutów odległych.

Podstawa ultrahypofrakcjonowanej wiązki zewnętrznej składa się z pięciu wysokodawkowych frakcji dostarczanych przy użyciu intensywnie modulowanej terapii łukowej (VMAT) z codziennym naprowadzaniem obrazowym. Ta podstawa służy jako ustandaryzowana platforma we wszystkich ramionach eksperymentalnych.

Dostarczanie doładowania całego gruczołu różni się w zależności od modalności:

Doładowanie brachyterapią HDR składa się z pojedynczej wysokodawkowej frakcji dostarczanej poprzez tymczasowe wszczepienie cewnika przez kroczowe pod naprowadzaniem obrazowym.

Doładowanie brachyterapią LDR składa się z trwałego wszczepienia ziaren dostarczających ciągłą niskodawkową radiację.

Doładowanie SBRT składa się z pojedynczej ablacyjnej frakcji stereotaktycznej dostarczanej z dedykowanym unieruchomieniem i wysokoprecyzyjnym naprowadzaniem obrazowym.

Ramię kontrolne składa się z monoterapii SBRT dostarczanej w pięciu frakcjach przy użyciu techniki stereotaktycznej.

Terapia deprywacji androgenowej jest stosowana zgodnie z współczesną stratyfikacją ryzyka opartą na wytycznych. Protokół pozwala na włączenie inhibitorów szlaku receptora androgenowego u wybranych pacjentów bardzo wysokiego ryzyka, pod warunkiem deklaracji przed randomizacją i odpowiedniej stratyfikacji.

Integracja obrazowania Staging wyjściowy wymaga PSMA PET/CT i wieloparametrycznego MRI w ramach zdefiniowanych protokołem przed randomizacją. Obrazowanie zapewnia dokładną klasyfikację statusu cN0 i cM0.

Obrazowanie kontrolne do oceny choroby priorytetyzuje PSMA PET/CT dla potwierdzenia przerzutów odległych. Nawrót miejscowy wymaga potwierdzenia progresji radiologicznej i nie może być definiowany wyłącznie przez kinetykę PSA lub izolowane wyniki biopsji.

Strategia punktu końcowego pierwszorzędowego

Analiza pierwszorzędowa następuje zgodnie z hierarchicznym konfirmacyjnym frameworkiem:

Przeżycie wolne od niepowodzenia (FFS) Przeżycie wolne od przerzutów (MFS) Przeżycie wolne od niepowodzenia obejmuje nawrót biochemiczny, progresję radiologiczną (miejscową, regionalną lub odległą), rozpoczęcie terapii ratunkowej lub śmierć z jakiejkolwiek przyczyny.

Przeżycie wolne od przerzutów obejmuje potwierdzone przerzuty odległe lub śmierć z jakiejkolwiek przyczyny i jest testowane tylko wtedy, gdy zostanie wykazana wyższość w FFS.

To hierarchiczne podejście zachowuje kontrolę błędu typu I, jednocześnie umożliwiając wcześniejszy odczyt w heterogenicznej populacji ryzyka NCCN.

Cele drugorzędowe

Analizy drugorzędowe oceniają:

Kontrolę miejscową wewnątrzgruczołową Kontrolę regionalną węzłów chłonnych miednicy Toksyczność ostrą i późną układu moczowo-płciowego i pokarmowego Wyniki jakości życia zgłaszane przez pacjentów Parametry kinetyki PSA Czas do terapii ratunkowej Przeżycie specyficzne dla nowotworu Przeżycie ogólne Wyniki zgłaszane przez pacjentów są oceniane przy użyciu zwalidowanych instrumentów specyficznych dla raka gruczołu krokowego i ogólnej zdrowotnej jakości życia.

Monitorowanie toksyczności Zdarzenia niepożądane są oceniane przy użyciu CTCAE wersja 5.0. Toksyczność ostra jest definiowana jako zdarzenia występujące w ciągu 90 dni po zakończeniu radioterapii. Toksyczność późna obejmuje zdarzenia występujące po 90 dniach.

Komisja Monitorująca Bezpieczeństwo Danych okresowo przegląda dane bezpieczeństwa i może zalecić modyfikacje protokołu, jeśli to konieczne.

Rozważania statystyczne Badanie ma moc, aby wykryć klinicznie istotne poprawy w przeżyciu wolnym od niepowodzenia między połączonymi strategiami doładowania a monoterapią SBRT. Drugorzędowe eksploracyjne porównania między indywidualnymi modalnościami doładowania również będą przeprowadzone.

Analizy czasu do zdarzenia będą używać modelowania Kaplana-Meiera i proporcjonalnych hazardów Coxa. Hierarchiczne testowanie zachowuje ogólną alokację alfa.

Pośrednie analizy bezpieczeństwa są predefiniowane podczas etapu fazy II. Znaczenie kliniczne Poprzez integrację stagingu opartego na PSMA, współczesnego ultrahypofrakcjonowania i bezpośredniego porównania trzech ablacyjnych strategii doładowania w ramach ujednoliconej platformy, PRO-BOOST-LC reprezentuje badanie eskalacji dawki następnej generacji.

Badanie ma na celu określenie, która strategia intensyfikacji dawki na gruczoł krokowy zapewnia optymalną równowagę między trwałą kontrolą onkologiczną a długoterminowym zachowaniem funkcjonalnym we współczesnej erze.