Predikce recidivy u časného karcinomu prsu HR+/HER2-

Podrobný popis Pozadí a odůvodnění

Hormonálně receptor-pozitivní/lidský epidermální růstový faktor receptor 2-negativní (HR+/HER2-) karcinom prsu představuje přibližně 70 % všech případů rakoviny prsu. Ačkoli pacienti v raném stádiu obecně mají příznivé výsledky po standardní operaci a adjuvantní endokrinní terapii, dlouhodobá následná data odhalují výrazný "dvoumodální" nebo "dlouhoocasý" vzorec recidivy, přičemž rizika přetrvávají po desetiletí. Nedávné přelomové studie (např. NATALEE, MonarchE) prokázaly, že kombinace inhibitorů CDK4/6 s endokrinní terapií významně zlepšuje invazivní přežití bez onemocnění (iDFS) u vysoce rizikových populací. Přísná kritéria pro zařazení těchto randomizovaných kontrolovaných studií však nemusí plně zachytit heterogenitu pacientů v reálném světě. Spoléhání se na binární mezní hodnoty (např. pouze stav uzlin) riskuje chybnou klasifikaci biologicky vysoce rizikových jedinců s nízkou anatomickou zátěží, což vede buď k nedostatečné léčbě, nebo k nadměrné léčbě. Existuje naléhavá klinická potřeba multidimenzionálního, individualizovaného nástroje pro hodnocení rizika, který by vedl rozhodnutí o eskalované terapii.

Cíl

Vyvinout a interně validovat nomogram integrující klinickopatologické a životní stylové faktory pro predikci přežití bez onemocnění (DFS) u pacientů s HR+/HER2- časným karcinomem prsu a vyhodnotit jeho klinickou užitečnost pomocí analýzy rozhodovací křivky (DCA).

Studijní design

Toto je jednocentrická, retrospektivní kohortová studie založená na datech z reálného světa. Studijní protokol byl schválen Etickou komisí Onkologické nemocnice a ústavu Liaoning a požadavek na informovaný souhlas byl vzhledem k retrospektivní povaze studie prominut. Všechna data budou před analýzou anonymizována, aby byla chráněna důvěrnost pacientů.

Studijní populace

Budou zařazeni pacienti s histologicky potvrzeným HR+/HER2- časným karcinomem prsu, kteří podstoupili chirurgickou léčbu v Onkologické nemocnici a ústavu Liaoning mezi červencem 2014 a červnem 2024.

Sběr dat a proměnné

Demografické, klinickopatologické a léčbou související proměnné budou extrahovány z elektronického systému zdravotnické dokumentace. Proměnné, které budou shromažďovány, zahrnují:

Demografické charakteristiky: věk, menopauzální stav

Patologické znaky: velikost nádoru (T stadium), stav lymfatických uzlin (N stadium), histologický stupeň, proliferační index Ki-67, lymfovaskulární invaze (LVI)

Léčbou související data: chirurgický výkon (orgán zachovávající operace vs. mastektomie), chemoterapie (ano/ne, režim), typ endokrinní terapie (tamoxifen, inhibitor aromatázy atd.), radioterapie (ano/ne)

Faktory životního stylu: délka kojení (měsíce)

Následná data: recidivy (lokoregionální, vzdálené), druhé primární nádory, vitální stav a datum posledního sledování

Primárním ukazatelem je přežití bez onemocnění (DFS), definované jako čas od operace k první recidivě (lokoregionální nebo vzdálené), druhému primárnímu nádoru nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Zajištění kvality a validace dat

Bude implementován komplexní plán zajištění kvality, aby byla zajištěna přesnost a úplnost dat:

Ověření dat: Všechna data zadaná do elektronického formuláře případové zprávy (eCRF) budou nezávisle dvojnásobně zkontrolována dvěma proškolenými výzkumnými asistenty. Neshody budou vyřešeny konsenzem nebo odkazem na třetího posuzovatele.

Kontroly rozsahu a konzistence: Data budou validována proti předem definovaným pravidlům (např. konzistence dat: datum diagnózy ≤ datum operace ≤ datum posledního sledování; rozsahy hodnot: Ki-67 0-100 %, věk >18 let). Automatizované logické kontroly budou naprogramovány do systému pro zadávání dat, aby označily odlehlé hodnoty nebo nekonzistence.

Ověření zdrojových dat: Náhodný vzorek 10 % záznamů pacientů bude vybrán pro ověření zdrojových dat proti původní zdravotnické dokumentaci (papírové nebo elektronické) za účelem posouzení přesnosti a úplnosti. Toto provede nezávislý monitor dat, který není zapojen do primární extrakce dat.

Datový slovník: Bude vypracován komplexní datový slovník obsahující podrobné popisy každé proměnné, včetně názvu proměnné, definice, zdroje (např. patologická zpráva, operační záznam), pokynů pro kódování (např. AJCC 8. vydání pro TNM staging), povolených hodnot a normálních rozsahů, pokud jsou aplikovatelné. Tento slovník bude během studie udržován a aktualizován.

Standardní operační postupy (SOP)

Studijní operace budou řízeny následujícími SOP:

Vyhledávání a zařazování pacientů: SOP pro identifikaci způsobilých pacientů z nemocničních databází a revizi zdravotnické dokumentace.

Extrakce a zadávání dat: SOP detailně popisující postupy pro manuální abstrakci dat, kódování a zadávání do zabezpečené studijní databáze.

Správa a zabezpečení dat: SOP pro ukládání dat, zálohování, řízení přístupu a anonymizaci, aby bylo zajištěno dodržování institucionálních a národních předpisů o ochraně soukromí.

Hlášení nežádoucích příhod: Ačkoli se jedná o retrospektivní observační studii bez intervence, jakékoli závažné nežádoucí příhody zjištěné během sběru dat, které vyžadují hlášení, budou následovat institucionální pokyny.

Správa změn: Jakékoli úpravy protokolu, postupů sběru dat nebo analytického plánu budou dokumentovány s verzováním a schváleny hlavním vyšetřovatelem.

Posouzení velikosti vzorku

Velikost vzorku pro tuto studii je určena dostupností způsobilých pacientů diagnostikovaných během 10letého studijního období (červenec 2014 – červen 2024). Na základě institucionálního objemu případů se očekává celkový odhad přibližně 500–600 pacientů.

Plán statistické analýzy

Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru R (verze 4.1.0 nebo vyšší) a SPSS (verze 24.0).

Deskriptivní analýza: Základní charakteristiky budou shrnuty pomocí frekvencí a procent pro kategorické proměnné a průměrů (se směrodatnými odchylkami) nebo mediánů (s mezikvartilovými rozsahy) pro spojité proměnné, jak je vhodné. Porovnání mezi tréninkovou a validační kohortou bude provedeno pomocí chí-kvadrát testů (nebo Fisherova exaktního testu) pro kategorické proměnné a t-testů (nebo Mann-Whitneyho U testů) pro spojité proměnné.

Výběr proměnných a vývoj modelu:

V tréninkové kohortě bude provedena univariátní Coxova regrese proporcionálních rizik k výběru potenciálních prediktorů. Proměnné s P < 0,10 budou zvažovány pro zařazení do multivariátního modelu, aby se zabránilo vyloučení potenciálně důležitých faktorů.

Multivariátní Coxova regrese s postupnou zpětnou selekcí (na základě Akaikeho informačního kritéria, AIC) bude použita k identifikaci nezávislých prognostických faktorů. Budou hlášeny poměry rizik (HR) a 95% intervaly spolehlivosti (CI).

Nomogram bude sestaven na základě finálního multivariátního Coxova modelu, přičemž každému prediktoru budou přiděleny body úměrné jeho regresnímu koeficientu.

Validace modelu:

Diskriminace: Výkonnost modelu bude hodnocena pomocí indexu konkordance (C-index) a časově závislé analýzy křivky ROC (ROC) s plochou pod křivkou (AUC) v 3 a 5 letech.

Kalibrace: Budou generovány kalibrační grafy porovnávající predikované versus pozorované pravděpodobnosti přežití v 3 a 5 letech, přičemž bude použito 1000 bootstrapových resamplů k odhadu optimismu.

Klinická užitečnost: Bude provedena analýza rozhodovací křivky (DCA) k vyhodnocení čistého klinického přínosu použití nomogramu v rozsahu pravděpodobnostních prahů pro vedení rozhodnutí o eskalované terapii (např. doporučení inhibitorů CDK4/6) ve srovnání se strategiemi "léčit všechny" nebo "neléčit nikoho".

Analýzy citlivosti: Mohou být provedeny podskupinové analýzy na základě menopauzálního stavu nebo stavu uzlin, aby bylo možné prozkoumat výkonnost modelu v klinicky relevantních podskupinách.

Všechny statistické testy budou oboustranné a P-hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou, pokud není uvedeno jinak.

Stav studie

Studie je v současné době ve fázi protokolu a sběr dat ještě nezačal. Institucionální etické schválení bylo získáno. Extrakce a analýza dat se očekává, že začnou po registraci.