Przewidywanie nawrotu w HR+/HER2- wczesnym raku piersi

Szczegółowy opis Tło i uzasadnienie

Rak piersi dodatni dla receptorów hormonalnych/ujemny dla ludzkiego receptora naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HR+/HER2-) stanowi około 70% wszystkich przypadków raka piersi. Chociaż pacjenci we wczesnym stadium zazwyczaj mają korzystne rokowania po standardowej operacji i uzupełniającej terapii hormonalnej, długoterminowe dane z obserwacji ujawniają wyraźny "dwumodalny" lub "długoogonowy" wzorzec nawrotów, z ryzykiem utrzymującym się przez dziesięciolecia. Ostatnie przełomowe badania (np. NATALEE, MonarchE) ustaliły, że połączenie inhibitorów CDK4/6 z terapią hormonalną znacząco poprawia przeżycie wolne od inwazyjnej choroby (iDFS) w populacjach wysokiego ryzyka. Jednakże rygorystyczne kryteria włączenia tych randomizowanych badań kontrolowanych mogą nie w pełni odzwierciedlać heterogeniczność pacjentów w rzeczywistych warunkach klinicznych. Poleganie na binarnych wartościach odcięcia (np. wyłącznie na statusie węzłowym) niesie ryzyko błędnej klasyfikacji biologicznie wysokiego ryzyka osób z niskim obciążeniem anatomicznym, prowadząc do niedostatecznego lub nadmiernego leczenia. Istnieje pilna potrzeba kliniczna opracowania wielowymiarowego, zindywidualizowanego narzędzia oceny ryzyka do podejmowania decyzji dotyczących eskalacji terapii.

Cel

Opracowanie i wewnętrzna walidacja nomogramu integrującego czynniki kliniczno-patologiczne i stylu życia do przewidywania przeżycia wolnego od choroby (DFS) u pacjentów z wczesnym rakiem piersi HR+/HER2- oraz ocena jego przydatności klinicznej za pomocą analizy krzywej decyzyjnej (DCA).

Projekt badania

Jest to jednostkowe, retrospektywne badanie kohortowe oparte na danych z rzeczywistej praktyki klinicznej. Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyki Szpitala i Instytutu Raka Liaoning, a wymóg świadomej zgody został uchylony ze względu na retrospektywny charakter badania. Wszystkie dane zostaną zanonimizowane przed analizą w celu ochrony poufności pacjentów.

Populacja badania

Do badania zostaną włączeni pacjenci z histologicznie potwierdzonym wczesnym rakiem piersi HR+/HER2-, którzy otrzymali leczenie chirurgiczne w Szpitalu i Instytucie Raka Liaoning między lipcem 2014 a czerwcem 2024.

Zbiór danych i zmienne

Zmienne demograficzne, kliniczno-patologiczne i związane z leczeniem zostaną wyodrębnione z systemu elektronicznej dokumentacji medycznej. Zmienne do zebrania obejmują:

Cechy demograficzne: wiek, status menopauzalny

Cechy patologiczne: wielkość guza (stopień T), status węzłów chłonnych (stopień N), stopień histologiczny, indeks proliferacji Ki-67, inwazja naczyń chłonnych (LVI)

Dane związane z leczeniem: procedura chirurgiczna (operacja oszczędzająca pierś vs. mastektomia), chemioterapia (tak/nie, schemat), rodzaj terapii hormonalnej (tamoksyfen, inhibitor aromatazy itp.), radioterapia (tak/nie)

Czynniki stylu życia: czas karmienia piersią (miesiące)

Dane z obserwacji: zdarzenia nawrotu (miejscowo-regionalne, odległe), drugie nowotwory pierwotne, stan życiowy i data ostatniej obserwacji

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od choroby (DFS), zdefiniowane jako czas od operacji do pierwszego nawrotu (miejscowo-regionalnego lub odległego), drugiego nowotworu pierwotnego lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Zapewnienie jakości i walidacja danych

Zostanie wdrożony kompleksowy plan zapewnienia jakości w celu zapewnienia dokładności i kompletności danych:

Weryfikacja danych: Wszystkie dane wprowadzone do elektronicznego formularza raportowania przypadku (eCRF) zostaną niezależnie podwójnie sprawdzone przez dwóch przeszkolonych asystentów badawczych. Rozbieżności zostaną rozwiązane poprzez konsensus lub odesłanie do trzeciego recenzenta.

Kontrole zakresu i spójności: Dane zostaną zwalidowane według wstępnie zdefiniowanych reguł (np. spójność dat: data diagnozy ≤ data operacji ≤ data ostatniej obserwacji; zakresy wartości: Ki-67 0-100%, wiek >18 lat). Zautomatyzowane kontrole logiczne zostaną zaprogramowane w systemie wprowadzania danych w celu oznaczenia wartości odstających lub niespójności.

Weryfikacja danych źródłowych: Losowa próbka 10% dokumentacji pacjentów zostanie wybrana do weryfikacji danych źródłowych w porównaniu z oryginalną dokumentacją medyczną (papierową lub elektroniczną) w celu oceny dokładności i kompletności. Wykona to niezależny monitor danych niezaangażowany w pierwotną ekstrakcję danych.

Słownik danych: Zostanie opracowany kompleksowy słownik danych, zawierający szczegółowe opisy każdej zmiennej, w tym nazwę zmiennej, definicję, źródło (np. raport patologiczny, opis operacji), wytyczne kodowania (np. klasyfikacja TNM według 8. wydania AJCC), dopuszczalne wartości i zakresy normalne, jeśli dotyczy. Słownik ten będzie utrzymywany i aktualizowany przez cały okres trwania badania.

Standardowe Procedury Operacyjne (SOP)

Następujące SOP będą regulować operacje badawcze:

Badanie przesiewowe i rekrutacja pacjentów: SOP dotyczące identyfikacji kwalifikujących się pacjentów z baz danych szpitalnych i przeglądu dokumentacji medycznej.

Ekstrakcja i wprowadzanie danych: SOP szczegółowo opisujące procedury ręcznej ekstrakcji danych, kodowania i wprowadzania do bezpiecznej bazy danych badania.

Zarządzanie i bezpieczeństwo danych: SOP dotyczące przechowywania danych, tworzenia kopii zapasowych, kontroli dostępu i anonimizacji w celu zapewnienia zgodności z instytucjonalnymi i krajowymi przepisami dotyczącymi prywatności.

Raportowanie zdarzeń niepożądanych: Chociaż jest to retrospektywne badanie obserwacyjne bez interwencji, wszelkie poważne zdarzenia niepożądane zidentyfikowane podczas zbierania danych, które wymagają zgłoszenia, będą podlegać wytycznym instytucjonalnym.

Zarządzanie zmianami: Wszelkie modyfikacje protokołu, procedur zbierania danych lub planu analizy będą dokumentowane z kontrolą wersji i zatwierdzane przez głównego badacza.

Ocena wielkości próby

Wielkość próby w tym badaniu jest określona przez dostępność kwalifikujących się pacjentów zdiagnozowanych w okresie 10-letniego badania (lipiec 2014 - czerwiec 2024). Na podstawie liczby przypadków w instytucji oczekuje się całkowitej liczby około 500-600 pacjentów.

Plan analizy statystycznej

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania R (wersja 4.1.0 lub wyższa) i SPSS (wersja 24.0).

Analiza opisowa: Charakterystyka wyjściowa zostanie podsumowana za pomocą częstotliwości i procentów dla zmiennych kategorycznych oraz średnich (z odchyleniami standardowymi) lub median (z zakresami międzykwartylowymi) dla zmiennych ciągłych, w zależności od przypadku. Porównania między kohortami treningową i walidacyjną zostaną przeprowadzone za pomocą testów chi-kwadrat (lub dokładnego testu Fishera) dla zmiennych kategorycznych i testów t (lub testów U Manna-Whitneya) dla zmiennych ciągłych.

Selekcja zmiennych i rozwój modelu:

Jednowymiarowa regresja proporcjonalnego hazardu Coxa zostanie przeprowadzona w kohorcie treningowej w celu przesiewania potencjalnych predyktorów. Zmienne z P < 0,10 będą rozważane do włączenia do modelu wielowymiarowego, aby uniknąć wykluczenia potencjalnie ważnych czynników.

Wielowymiarowa regresja Coxa z selekcją krokową wsteczną (opartą na kryterium informacyjnym Akaike, AIC) zostanie użyta do identyfikacji niezależnych czynników prognostycznych. Zostaną zgłoszone współczynniki hazardu (HR) i 95% przedziały ufności (CI).

Nomogram zostanie skonstruowany na podstawie ostatecznego wielowymiarowego modelu Coxa, przypisując punkty każdemu predyktorowi proporcjonalnie do jego współczynnika regresji.

Walidacja modelu:

Dyskryminacja: Wydajność modelu zostanie oceniona za pomocą indeksu zgodności (C-index) i analizy krzywej ROC zależnej od czasu z polem pod krzywą (AUC) w 3 i 5 latach.

Kalibracja: Zostaną wygenerowane wykresy kalibracji porównujące przewidywane i obserwowane prawdopodobieństwa przeżycia w 3 i 5 latach, używając 1000 prób bootstrap do oszacowania optymizmu.

Przydatność kliniczna: Analiza krzywej decyzyjnej (DCA) zostanie przeprowadzona w celu oceny netto korzyści klinicznej korzystania z nomogramu w zakresie prawdopodobieństw progowych dla podejmowania decyzji dotyczących eskalacji terapii (np. rekomendacji inhibitorów CDK4/6), w porównaniu ze strategiami "lecz wszystkich" lub "nie lecz nikogo".

Analizy wrażliwości: Analizy podgrup mogą być przeprowadzone na podstawie statusu menopauzalnego lub statusu węzłowego w celu zbadania wydajności modelu w klinicznie istotnych podgrupach.

Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne, a wartość P < 0,05 będzie uważana za statystycznie istotną, chyba że określono inaczej.

Status badania

Badanie jest obecnie na etapie protokołu i nie rozpoczęło jeszcze zbierania danych. Uzyskano zatwierdzenie etyki instytucjonalnej. Ekstrakcja i analiza danych mają rozpocząć się po rejestracji.