Forudsigelse af recidiv i HR+/HER2- tidlig brystkræft

Detaljeret beskrivelse Baggrund og begrundelse

Hormonreceptor-positiv/human epidermal vækstfaktor receptor 2-negativ (HR+/HER2-) brystkraft udgør cirka 70% af alle tilfælde af brystkraft. Selvom patienter i tidlige stadier generelt har gunstige resultater efter standardkirurgi og adjuvant endokrin terapi, afslører langtidsovervågningsdata et distinkt "bimodalt" eller "langhalede" tilbagefaldsmønster, med risici der vedvarer i årtier. Nylige milepælsforsøg (f.eks. NATALEE, MonarchE) har fastslået, at kombination af CDK4/6-hæmmere med endokrin terapi signifikant forbedrer invasiv sygdom-fri overlevelse (iDFS) i højrisikopulationer. Imidlertid kan de strenge indskrivningskriterier i disse randomiserede kontrollerede forsøg muligvis ikke fuldt ud fange heterogeniteten af patienter i den virkelige verden. Afhængighed af binære afskæringsværdier (f.eks. kun nodalstatus) risikerer at fejlklassificere biologisk højrisikoindivider med lav anatomisk byrde, hvilket fører til enten underbehandling eller overbehandling. Der er et presserende klinisk behov for et multidimensionelt, individualiseret risikovurderingsværktøj til at vejlede beslutninger om eskalering af terapi.

Formål

At udvikle og internt validere et nomogram, der integrerer klinisk-patologiske og livsstilsfaktorer til at forudsige sygdom-fri overlevelse (DFS) hos patienter med HR+/HER2- tidlig brystkraft, og at evaluere dets kliniske anvendelighed ved hjælp af beslutningskurveanalyse (DCA).

Studiedesign

Dette er et enkeltcenter, retrospektivt kohortestudie baseret på data fra den virkelige verden. Studieprotokollen er godkendt af etikkomiteen ved Liaoning Cancer Hospital & Institute, og kravet om informeret samtykke blev frafaldet på grund af studiet's retrospektive karakter. Alle data vil blive anonymiseret før analyse for at beskytte patienternes fortrolighed.

Studiepopulation

Patienter med histologisk bekræftet HR+/HER2- tidlig brystkraft, der modtog kirurgisk behandling på Liaoning Cancer Hospital & Institute mellem juli 2014 og juni 2024, vil blive inkluderet.

Dataindsamling og variable

Demografiske, klinisk-patologiske og behandlingsrelaterede variable vil blive udtrukket fra det elektroniske patientjournalssystem. Variable der skal indsamles inkluderer:

Demografiske karakteristika: alder, menopausestatus

Patologiske træk: tumorstørrelse (T-stadie), lymfeknodestatus (N-stadie), histologisk grad, Ki-67-proliferationsindeks, lymfevaskulær invasion (LVI)

Behandlingsrelaterede data: kirurgisk procedure (brystbevarende kirurgi vs. mastektomi), kemoterapi (ja/nej, regimen), endokrin terapi type (tamoxifen, aromatasehæmmer, etc.), stråleterapi (ja/nej)

Livsstilsfaktorer: varighed af amning (måneder)

Opfølgningsdata: tilbagefaldshændelser (lokoregionære, fjerne), sekundære primærkrafter, vitalstatus og dato for sidste opfølgning

Det primære endepunkt er sygdom-fri overlevelse (DFS), defineret som tid fra kirurgi til første tilbagefald (lokoregionært eller fjern), sekundær primærkraft eller død af enhver årsag.

Kvalitetssikring og datavalidering

En omfattende kvalitetssikringsplan vil blive implementeret for at sikre datanøjagtighed og fuldstændighed:

Databekræftelse: Alle data indtastet i den elektroniske caserapportformular (eCRF) vil blive uafhængigt dobbelttjekket af to uddannede forskningsassistenter. Uoverensstemmelser vil blive løst ved konsensus eller ved henvisning til en tredje gennemganger.

Område- og konsistenskontroller: Data vil blive valideret mod foruddefinerede regler (f.eks. datokonsistens: diagnosedato ≤ kirurgidato ≤ sidste opfølgningsdato; værdiområder: Ki-67 0-100%, alder >18 år). Automatiserede logikkontroller vil blive programmeret ind i dataindtastningssystemet for at flagre outliers eller uoverensstemmelser.

Kildedatabekræftelse: Et tilfældigt udvalg på 10% af patientjournaler vil blive udvalgt til kildedatabekræftelse mod originale medicinske journaler (papir eller elektroniske) for at vurdere nøjagtighed og fuldstændighed. Dette vil blive udført af en uafhængig datamonitor, der ikke er involveret i primær dataekstraktion.

Datadictionary: Et omfattende datadictionary vil blive udviklet, indeholdende detaljerede beskrivelser af hver variabel, herunder variabelnavn, definition, kilde (f.eks. patologirapport, operationsnotat), kodningsretningslinjer (f.eks. AJCC 8. udgave til TNM-stadiering), tilladte værdier og normale områder hvor relevant. Dette dictionary vil blive vedligeholdt og opdateret gennem hele studiet.

Standard procedurer (SOP'er)

Følgende SOP'er vil styre studieoperationer:

Patientescreening og indskrivning: SOP til identificering af kvalificerede patienter fra hospitalsdatabaser og gennemgang af medicinske journaler.

Dataekstraktion og -indtastning: SOP der detaljerer procedurer for manuel dataabstraktion, kodning og indtastning i den sikre studiedatabase.

Datastyring og -sikkerhed: SOP til datalagring, backup, adgangskontrol og anonymisering for at sikre overholdelse af institutionelle og nationale privatlivsregler.

Rapportering af bivirkninger: Selvom dette er et retrospektivt observationsstudie uden intervention, vil eventuelle alvorlige bivirkninger identificeret under dataindsamling, der kræver rapportering, følge institutionelle retningslinjer.

Ændringsstyring: Eventuelle ændringer i protokollen, dataindsamlingsprocedurer eller analyseplan vil blive dokumenteret med versionskontrol og godkendt af den primære undersøger.

Stikprøvestørrelsesvurdering

Stikprøvestørrelsen for dette studie bestemmes af tilgængeligheden af kvalificerede patienter diagnosticeret i løbet af den 10-årige studieperiode (juli 2014 - juni 2024). Baseret på institutionel casevolumen forventes et estimeret total på cirka 500-600 patienter.

Statistisk analyseplan

Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af R-software (version 4.1.0 eller højere) og SPSS (version 24.0).

Beskrivende analyse: Baselinekarakteristika vil blive opsummeret ved hjælp af frekvenser og procenter for kategoriske variable, og gennemsnit (med standardafvigelser) eller medianer (med interkvartilområder) for kontinuerte variable, som passende. Sammenligninger mellem trænings- og valideringskohorter vil blive udført ved hjælp af chi-i-anden-tests (eller Fisher's eksakte test) for kategoriske variable og t-tests (eller Mann-Whitney U-tests) for kontinuerte variable.

Variabelscreening og modeludvikling:

Univariat Cox proportional hazards regression vil blive udført i træningskohorten for at screene potentielle prædiktorer. Variable med P < 0.10 vil blive overvejet til inklusion i den multivariate model for at undgå at udelukke potentielt vigtige faktorer.

Multivariat Cox regression med baglæns trinvist valg (baseret på Akaike Information Criterion, AIC) vil blive brugt til at identificere uafhængige prognostiske faktorer. Hazard ratios (HR) og 95% konfidensintervaller (CI) vil blive rapporteret.

Et nomogram vil blive konstrueret baseret på den endelige multivariate Cox-model, der tildeler point til hver prædiktor proportionalt med dens regressionskoefficient.

Modelvalidering:

Diskrimination: Modelydelse vil blive vurderet ved hjælp af konkordansindekset (C-index) og tidsafhængig receiver operating characteristic (ROC) kurveanalyse med areal under kurven (AUC) ved 3 og 5 år.

Kalibrering: Kalibreringsplots vil blive genereret sammenlignende forudsagte versus observerede overlevelsesandsynligheder ved 3 og 5 år, ved hjælp af 1000 bootstrap-resamples til at estimere optimisme.

Klinisk anvendelighed: Beslutningskurveanalyse (DCA) vil blive udført for at evaluere den netto kliniske fordel ved at bruge nomogrammet over en række tærskelsandsynligheder til at vejlede beslutninger om eskalering af terapi (f.eks. anbefaling af CDK4/6-hæmmere), sammenlignet med "behandl-alle" eller "behandl-ingen" strategier.

Følsomhedsanalyser: Undergruppeanalyser kan blive udført baseret på menopausestatus eller nodalstatus for at udforske modelydelse i klinisk relevante undergrupper.

Alle statistiske tests vil være to-sidet, og en P-værdi < 0.05 vil blive betragtet som statistisk signifikant medmindre andet er angivet.

Studiestatus

Studiet er i øjeblikket i protokolfasen og har endnu ikke påbegyndt dataindsamling. Institutionel etikgodkendelse er opnået. Dataekstraktion og analyse forventes at begynde efter registrering.