Predicción de recurrencia en cáncer de mama temprano HR+/HER2-

Descripción detallada Antecedentes y justificación

El cáncer de mama con receptores hormonales positivos/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HR+/HER2-) constituye aproximadamente el 70% de todos los casos de cáncer de mama. Aunque los pacientes en estadios tempranos generalmente tienen resultados favorables tras la cirugía estándar y la terapia endocrina adyuvante, los datos de seguimiento a largo plazo revelan un patrón de recurrencia "bimodal" o de "cola larga" distintivo, con riesgos que persisten durante décadas. Ensayos recientes de referencia (por ejemplo, NATALEE, MonarchE) han establecido que la combinación de inhibidores de CDK4/6 con terapia endocrina mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS) en poblaciones de alto riesgo. Sin embargo, los criterios estrictos de inclusión de estos ensayos controlados aleatorios pueden no captar completamente la heterogeneidad de los pacientes del mundo real. La dependencia de valores de corte binarios (por ejemplo, solo el estado ganglionar) corre el riesgo de clasificar erróneamente a individuos con alto riesgo biológico pero baja carga anatómica, lo que conduce a un tratamiento insuficiente o excesivo. Existe una necesidad clínica urgente de una herramienta de evaluación de riesgo multidimensional e individualizada para guiar las decisiones de terapia intensificada.

Objetivo

Desarrollar y validar internamente un nomograma que integre factores clínico-patológicos y de estilo de vida para predecir la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en pacientes con cáncer de mama temprano HR+/HER2-, y evaluar su utilidad clínica mediante análisis de curva de decisión (DCA).

Diseño del estudio

Este es un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro basado en datos del mundo real. El protocolo del estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética del Instituto y Hospital de Cáncer de Liaoning, y se ha renunciado al requisito de consentimiento informado debido a la naturaleza retrospectiva del estudio. Todos los datos se anonimizarán antes del análisis para proteger la confidencialidad de los pacientes.

Población del estudio

Se incluirán pacientes con cáncer de mama temprano HR+/HER2- confirmado histológicamente que recibieron tratamiento quirúrgico en el Instituto y Hospital de Cáncer de Liaoning entre julio de 2014 y junio de 2024.

Recolección de datos y variables

Las variables demográficas, clínico-patológicas y relacionadas con el tratamiento se extraerán del sistema de historias médicas electrónicas. Las variables a recolectar incluyen:

Características demográficas: edad, estado menopáusico

Características patológicas: tamaño del tumor (estadio T), estado de los ganglios linfáticos (estadio N), grado histológico, índice de proliferación Ki-67, invasión linfovascular (LVI)

Datos relacionados con el tratamiento: procedimiento quirúrgico (cirugía conservadora de mama vs. mastectomía), quimioterapia (sí/no, régimen), tipo de terapia endocrina (tamoxifeno, inhibidor de la aromatasa, etc.), radioterapia (sí/no)

Factores de estilo de vida: duración de la lactancia materna (meses)

Datos de seguimiento: eventos de recurrencia (locorregional, a distancia), segundos cánceres primarios, estado vital y fecha del último seguimiento

El criterio de valoración principal es la supervivencia libre de enfermedad (DFS), definida como el tiempo desde la cirugía hasta la primera recurrencia (locorregional o a distancia), segundo cáncer primario o muerte por cualquier causa.

Garantía de calidad y validación de datos

Se implementará un plan integral de garantía de calidad para asegurar la exactitud e integridad de los datos:

Verificación de datos: Todos los datos ingresados en el formulario electrónico de reporte de casos (eCRF) serán verificados de forma independiente por dos asistentes de investigación capacitados. Las discrepancias se resolverán por consenso o mediante remisión a un tercer revisor.

Controles de rango y consistencia: Los datos se validarán según reglas predefinidas (por ejemplo, consistencia de fechas: fecha de diagnóstico ≤ fecha de cirugía ≤ fecha del último seguimiento; rangos de valores: Ki-67 0-100%, edad >18 años). Se programarán controles lógicos automatizados en el sistema de entrada de datos para marcar valores atípicos o inconsistencias.

Verificación de datos de origen: Se seleccionará una muestra aleatoria del 10% de los registros de pacientes para verificación de datos de origen contra los registros médicos originales (en papel o electrónicos) para evaluar la exactitud e integridad. Esto será realizado por un monitor de datos independiente no involucrado en la extracción primaria de datos.

Diccionario de datos: Se desarrollará un diccionario de datos integral que contenga descripciones detalladas de cada variable, incluyendo nombre de la variable, definición, fuente (por ejemplo, informe de patología, nota operatoria), pautas de codificación (por ejemplo, AJCC 8ª edición para estadificación TNM), valores permitidos y rangos normales cuando corresponda. Este diccionario se mantendrá y actualizará durante todo el estudio.

Procedimientos operativos estándar (POE)

Los siguientes POE regirán las operaciones del estudio:

Selección e inclusión de pacientes: POE para identificar pacientes elegibles de las bases de datos hospitalarias y revisar historias médicas.

Extracción e ingreso de datos: POE que detalla procedimientos para la abstracción manual de datos, codificación e ingreso en la base de datos segura del estudio.

Gestión y seguridad de datos: POE para almacenamiento, respaldo, control de acceso y anonimización de datos para asegurar el cumplimiento de las regulaciones de privacidad institucionales y nacionales.

Reporte de eventos adversos: Aunque este es un estudio observacional retrospectivo sin intervención, cualquier evento adverso grave identificado durante la recolección de datos que requiera reporte seguirá las pautas institucionales.

Gestión de cambios: Cualquier modificación al protocolo, procedimientos de recolección de datos o plan de análisis será documentada con control de versiones y aprobada por el investigador principal.

Evaluación del tamaño muestral

El tamaño muestral para este estudio está determinado por la disponibilidad de pacientes elegibles diagnosticados durante el período de estudio de 10 años (julio 2014 - junio 2024). Basado en el volumen de casos institucional, se espera un total estimado de aproximadamente 500-600 pacientes.

Plan de análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software R (versión 4.1.0 o superior) y SPSS (versión 24.0).

Análisis descriptivo: Las características basales se resumirán usando frecuencias y porcentajes para variables categóricas, y medias (con desviaciones estándar) o medianas (con rangos intercuartílicos) para variables continuas, según corresponda. Las comparaciones entre las cohortes de entrenamiento y validación se realizarán usando pruebas de chi-cuadrado (o prueba exacta de Fisher) para variables categóricas y pruebas t (o pruebas U de Mann-Whitney) para variables continuas.

Selección de variables y desarrollo del modelo:

Se realizará regresión de Cox univariada en la cohorte de entrenamiento para seleccionar predictores potenciales. Variables con P < 0,10 serán consideradas para inclusión en el modelo multivariado para evitar excluir factores potencialmente importantes.

Se utilizará regresión de Cox multivariada con selección paso a paso hacia atrás (basada en el Criterio de Información de Akaike, AIC) para identificar factores pronósticos independientes. Se reportarán los cocientes de riesgo (HR) e intervalos de confianza del 95% (IC).

Se construirá un nomograma basado en el modelo final de Cox multivariado, asignando puntos a cada predictor proporcionalmente a su coeficiente de regresión.

Validación del modelo:

Discriminación: El rendimiento del modelo se evaluará utilizando el índice de concordancia (índice C) y análisis de curva ROC dependiente del tiempo con área bajo la curva (AUC) a 3 y 5 años.

Calibración: Se generarán gráficos de calibración comparando las probabilidades de supervivencia predichas versus observadas a 3 y 5 años, usando 1000 remuestreos bootstrap para estimar el optimismo.

Utilidad clínica: Se realizará análisis de curva de decisión (DCA) para evaluar el beneficio clínico neto de usar el nomograma en un rango de probabilidades umbral para guiar decisiones de terapia intensificada (por ejemplo, recomendar inhibidores de CDK4/6), comparado con estrategias de "tratar a todos" o "no tratar a nadie".

Análisis de sensibilidad: Se pueden realizar análisis de subgrupos basados en el estado menopáusico o el estado ganglionar para explorar el rendimiento del modelo en subgrupos clínicamente relevantes.

Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales, y un valor P < 0,05 se considerará estadísticamente significativo a menos que se especifique lo contrario.

Estado del estudio

El estudio se encuentra actualmente en etapa de protocolo y aún no ha comenzado la recolección de datos. Se ha obtenido la aprobación ética institucional. Se espera que la extracción y análisis de datos comiencen tras el registro.