Previsão de Recorrência em Cancro da Mama Inicial HR+/HER2-

Descrição Detalhada Antecedentes e Fundamentação

O cancro da mama positivo para recetores hormonais/negativo para recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HR+/HER2-) constitui aproximadamente 70% de todos os casos de cancro da mama. Embora os doentes em estadio inicial tenham geralmente resultados favoráveis após cirurgia padrão e terapêutica endócrina adjuvante, dados de seguimento a longo prazo revelam um padrão de recidiva distinto "bimodal" ou de "cauda longa", com riscos que persistem durante décadas. Ensaios recentes de referência (por exemplo, NATALEE, MonarchE) estabeleceram que a combinação de inibidores de CDK4/6 com terapêutica endócrina melhora significativamente a sobrevivência livre de doença invasiva (iDFS) em populações de alto risco. No entanto, os critérios rigorosos de inclusão destes ensaios controlados randomizados podem não captar totalmente a heterogeneidade dos doentes do mundo real. A dependência de valores de corte binários (por exemplo, apenas o estado ganglionar) corre o risco de classificar erroneamente indivíduos biologicamente de alto risco com baixa carga anatómica, levando a subtratamento ou sobretratamento. Existe uma necessidade clínica urgente de uma ferramenta de avaliação de risco multidimensional e individualizada para orientar decisões de terapêutica escalonada.

Objetivo

Desenvolver e validar internamente um nomograma que integre fatores clinicopatológicos e de estilo de vida para prever a sobrevivência livre de doença (DFS) em doentes com cancro da mama inicial HR+/HER2-, e avaliar a sua utilidade clínica utilizando análise de curva de decisão (DCA).

Desenho do Estudo

Este é um estudo de coorte retrospetivo, unicêntrico, baseado em dados do mundo real. O protocolo do estudo foi aprovado pela Comissão de Ética do Instituto e Hospital de Cancro de Liaoning, e o requisito de consentimento informado foi dispensado devido à natureza retrospetiva do estudo. Todos os dados serão anonimizados antes da análise para proteger a confidencialidade dos doentes.

População do Estudo

Serão incluídos doentes com cancro da mama inicial HR+/HER2- confirmado histologicamente, que receberam tratamento cirúrgico no Instituto e Hospital de Cancro de Liaoning entre julho de 2014 e junho de 2024.

Recolha de Dados e Variáveis

Variáveis demográficas, clinicopatológicas e relacionadas com o tratamento serão extraídas do sistema de registo médico eletrónico. As variáveis a recolher incluem:

Características demográficas: idade, estado menopáusico

Características patológicas: tamanho do tumor (estádio T), estado ganglionar (estádio N), grau histológico, índice de proliferação Ki-67, invasão linfovascular (LVI)

Dados relacionados com o tratamento: procedimento cirúrgico (cirurgia conservadora da mama vs. mastectomia), quimioterapia (sim/não, regime), tipo de terapêutica endócrina (tamoxifeno, inibidor da aromatase, etc.), radioterapia (sim/não)

Fatores de estilo de vida: duração da amamentação (meses)

Dados de seguimento: eventos de recidiva (locorregional, distante), segundos cancros primários, estado vital e data do último seguimento

O endpoint primário é a sobrevivência livre de doença (DFS), definida como o tempo desde a cirurgia até à primeira recidiva (locorregional ou distante), segundo cancro primário ou morte por qualquer causa.

Garantia de Qualidade e Validação de Dados

Será implementado um plano abrangente de garantia de qualidade para garantir a precisão e integridade dos dados:

Verificação de Dados: Todos os dados introduzidos no formulário eletrónico de relato de caso (eCRF) serão verificados independentemente em duplicado por dois assistentes de investigação treinados. As discrepâncias serão resolvidas por consenso ou por referência a um terceiro revisor.

Verificações de Intervalo e Consistência: Os dados serão validados de acordo com regras pré-definidas (por exemplo, consistência de datas: data de diagnóstico ≤ data de cirurgia ≤ data do último seguimento; intervalos de valores: Ki-67 0-100%, idade >18 anos). Verificações lógicas automatizadas serão programadas no sistema de entrada de dados para sinalizar valores atípicos ou inconsistências.

Verificação de Dados de Origem: Uma amostra aleatória de 10% dos registos de doentes será selecionada para verificação de dados de origem contra os registos médicos originais (em papel ou eletrónicos) para avaliar a precisão e integridade. Isto será realizado por um monitor de dados independente não envolvido na extração primária de dados.

Dicionário de Dados: Será desenvolvido um dicionário de dados abrangente, contendo descrições detalhadas de cada variável, incluindo nome da variável, definição, fonte (por exemplo, relatório de patologia, nota operatória), diretrizes de codificação (por exemplo, edição AJCC 8ª para estadiamento TNM), valores permitidos e intervalos normais, quando aplicável. Este dicionário será mantido e atualizado ao longo do estudo.

Procedimentos Operacionais Padrão (POPs)

Os seguintes POPs irão reger as operações do estudo:

Rastreio e Inclusão de Doentes: POP para identificação de doentes elegíveis a partir das bases de dados do hospital e revisão dos registos médicos.

Extração e Entrada de Dados: POP detalhando procedimentos para abstração manual de dados, codificação e entrada na base de dados segura do estudo.

Gestão e Segurança de Dados: POP para armazenamento de dados, cópia de segurança, controlo de acesso e anonimização para garantir conformidade com regulamentos institucionais e nacionais de privacidade.

Notificação de Eventos Adversos: Embora este seja um estudo observacional retrospetivo sem intervenção, quaisquer eventos adversos graves identificados durante a recolha de dados que exijam notificação seguirão as diretrizes institucionais.

Gestão de Alterações: Quaisquer modificações ao protocolo, procedimentos de recolha de dados ou plano de análise serão documentadas com controlo de versão e aprovadas pelo investigador principal.

Avaliação do Tamanho da Amostra

O tamanho da amostra para este estudo é determinado pela disponibilidade de doentes elegíveis diagnosticados durante o período de estudo de 10 anos (julho de 2014 - junho de 2024). Com base no volume de casos institucionais, espera-se um total estimado de aproximadamente 500-600 doentes.

Plano de Análise Estatística

Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando o software R (versão 4.1.0 ou superior) e SPSS (versão 24.0).

Análise Descritiva: As características basais serão resumidas utilizando frequências e percentagens para variáveis categóricas, e médias (com desvios padrão) ou medianas (com intervalos interquartis) para variáveis contínuas, conforme apropriado. Comparações entre as coortes de treino e validação serão realizadas utilizando testes do qui-quadrado (ou teste exato de Fisher) para variáveis categóricas e testes t (ou testes U de Mann-Whitney) para variáveis contínuas.

Seleção de Variáveis e Desenvolvimento do Modelo:

A regressão univariada de riscos proporcionais de Cox será realizada na coorte de treino para selecionar preditores potenciais. Variáveis com P < 0,10 serão consideradas para inclusão no modelo multivariado para evitar a exclusão de fatores potencialmente importantes.

A regressão multivariada de Cox com seleção passo a passo para trás (baseada no Critério de Informação de Akaike, AIC) será utilizada para identificar fatores prognósticos independentes. Serão relatados os rácios de risco (HR) e intervalos de confiança a 95% (IC).

Um nomograma será construído com base no modelo final de Cox multivariado, atribuindo pontos a cada preditor proporcionalmente ao seu coeficiente de regressão.

Validação do Modelo:

Discriminação: O desempenho do modelo será avaliado utilizando o índice de concordância (C-index) e análise de curva ROC dependente do tempo com área sob a curva (AUC) aos 3 e 5 anos.

Calibração: Serão gerados gráficos de calibração comparando as probabilidades de sobrevivência previstas versus observadas aos 3 e 5 anos, utilizando 1000 reamostragens bootstrap para estimar o otimismo.

Utilidade Clínica: Será realizada análise de curva de decisão (DCA) para avaliar o benefício clínico líquido de utilizar o nomograma numa gama de probabilidades limiar para orientar decisões de terapêutica escalonada (por exemplo, recomendar inibidores de CDK4/6), comparado com estratégias de "tratar-todos" ou "não-tratar-nenhum".

Análises de Sensibilidade: Podem ser realizadas análises de subgrupos com base no estado menopáusico ou estado ganglionar para explorar o desempenho do modelo em subgrupos clinicamente relevantes.

Todos os testes estatísticos serão bicaudais, e um valor de P < 0,05 será considerado estatisticamente significativo, salvo indicação em contrário.

Estado do Estudo

O estudo encontra-se atualmente na fase de protocolo e ainda não iniciou a recolha de dados. A aprovação ética institucional foi obtida. Espera-se que a extração e análise de dados comecem após o registo.