HR+/HER2- varhaisen rintasyövän uusiutumisen ennustaminen

Yksityiskohtainen kuvaus Tausta ja perustelut

Hormonireseptoripositiivinen/humanin epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2-negatiivinen (HR+/HER2-) rintasyöpä muodostaa noin 70 % kaikista rintasyöpätapauksista. Vaikka varhaisen vaiheen potilailla on yleensä suotuisat tulokset vakioleikkauksen ja adjuvanttisen endokriinihoidon jälkeen, pitkäaikaiset seuranta-aineistot paljastavat selkeän "kaksimuotoisen" tai "pitkäpyrstöisen" uusiutumismallin, jossa riskit jatkuvat vuosikymmeniä. Viimeaikaiset merkittävät kliiniset tutkimukset (esim. NATALEE, MonarchE) ovat osoittaneet, että CDK4/6-estäjien yhdistäminen endokriinihoidon kanssa parantaa merkittävästi invasiivisen taudin vapaa selviytymistä (iDFS) korkean riskin väestöissä. Näiden satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tiukat osallistumiskriteerit eivät kuitenkaan välttämättä täysin heijasta todellisen maailman potilaiden heterogeenisuutta. Riippuvuus binäärisistä raja-arvoista (esim. pelkästään solmutilasta) saattaa johtaa biologisten korkean riskin yksilöiden väärään luokitteluun, joilla on alhainen anatominen kuorma, mikä johtaa joko alihoitoon tai ylihoitoon. On kiireellinen kliininen tarve moniulotteiselle, yksilölliselle riskinarviointityökalulle ohjaamaan tehostetun hoidon päätöksiä.

Tavoite

Kehittää ja sisäisesti validoida nomogrammi, joka integroi kliiniko-patologisia ja elämäntapatekijöitä ennustamaan taudin vapaa selviytymistä (DFS) HR+/HER2- varhaisen rintasyövän potilailla, ja arvioida sen kliinistä hyötyä päätöskäyräanalyysin (DCA) avulla.

Tutkimussuunnittelu

Tämä on yksikeskuksinen, retrospektiivinen kohorttitutkimus, joka perustuu todellisen maailman aineistoon. Tutkimusprotokolla on saanut eettisen hyväksynnän Liaoningin syöpäsairaalan ja -instituutin eettiseltä toimikunnalta, ja tiedotettu suostumus vaatimuksesta luovuttiin tutkimuksen retrospektiivisen luonteen vuoksi. Kaikki aineistot anonymisoidaan ennen analyysiä potilaiden luottamuksellisuuden suojaamiseksi.

Tutkimuspopulaatio

Histologisesti vahvistetun HR+/HER2- varhaisen vaiheen rintasyövän potilaat, jotka saivat kirurgista hoitoa Liaoningin syöpäsairaalassa ja -instituutissa heinäkuun 2014 ja kesäkuun 2024 välisenä aikana, otetaan mukaan.

Aineiston keruu ja muuttujat

Demografiset, kliiniko-patologiset ja hoitoon liittyvät muuttujat poimitaan sähköisestä potilastietojärjestelmästä. Kerättävät muuttujat sisältävät:

Demografiset ominaisuudet: ikä, menopaussi-tila

Patologiset piirteet: kasvaimen koko (T-vaihe), imusolmuketila (N-vaihe), histologinen aste, Ki-67-proliferaatioindeksi, lymfovaskulaarinen invaasio (LVI)

Hoitoon liittyvät tiedot: leikkausmenettely (rintasäästävä leikkaus vs. mastektomia), kemoterapia (kyllä/ei, hoitosuunnitelma), endokriinihoidon tyyppi (tamoksifeeni, aromataasi-estäjä jne.), sädehoito (kyllä/ei)

Elämäntapatekijät: imetyksen kesto (kuukausina)

Seurantatiedot: uusiutumistapahtumat (lokaalialueelliset, kaukaiset), toissijaiset primaarisyövät, elossaolotila ja viimeisen seurannan päivämäärä

Ensisijainen päätepiste on taudin vapaa selviytyminen (DFS), joka määritellään ajaksi leikkauksesta ensimmäiseen uusiutumiseen (lokaalialueellinen tai kaukainen), toissijaiseen primaarisyöpään tai kuolemaan mistä tahansa syystä.

Laadunvarmistus ja aineiston validointi

Toteutetaan kattava laadunvarmistussuunnitelma varmistamaan aineiston tarkkuus ja täydellisyys:

Aineiston tarkistus: Kaikki sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF) syötetyt tiedot tarkistetaan itsenäisesti kahden koulutetun tutkimusavustajan toimesta. Eroavaisuudet ratkaistaan konsensuksella tai viittaamalla kolmanteen arvioijaan.

Alue- ja yhdenmukaisuustarkistukset: Aineisto validoidaan ennalta määriteltyjen sääntöjen mukaan (esim. päivämääräyhdenmukaisuus: diagnoosipäivä ≤ leikkauspäivä ≤ viimeisen seurannan päivä; arvoalueet: Ki-67 0-100 %, ikä >18 vuotta). Automatisoituja logiikkatarkistuksia ohjelmoidaan aineiston syöttöjärjestelmään liputtamaan poikkeavia tai epäjohdonmukaisia arvoja.

Lähdeaineiston varmennus: Satunnaisesti valitaan 10 % potilasasiakirjoista lähdeaineiston varmennusta varten alkuperäisiä lääketieteellisiä asiakirjoja (paperi- tai sähköisiä) vasten arvioimaan tarkkuutta ja täydellisyyttä. Tämän suorittaa riippumaton aineiston valvoja, joka ei ole mukana ensisijaisessa aineiston poiminnassa.

Aineistosanakirja: Kehitetään kattava aineistosanakirja, joka sisältää yksityiskohtaiset kuvaukset jokaisesta muuttujasta, mukaan lukien muuttujan nimi, määritelmä, lähde (esim. patologiaraportti, leikkausraportti), koodausohjeet (esim. AJCC 8. painos TNM-luokitukselle), sallitut arvot ja normaalialueet, jos soveltuvia. Tätä sanakirjaa ylläpidetään ja päivitetään koko tutkimuksen ajan.

Vakiotoimintamääräykset (SOP)

Seuraavat vakiotoimintamääräykset hallitsevat tutkimustoimintoja:

Potilaiden seulonta ja osallistuminen: SOP kelpoisten potilaiden tunnistamiseksi sairaalan tietokannoista ja lääketieteellisten asiakirjojen tarkistamiseksi.

Aineiston poiminta ja syöttö: SOP, joka yksityiskohtaa manuaalisen aineiston abstrahointi-, koodaus- ja syöttömenettelyt turvalliseen tutkimustietokantaan.

Aineiston hallinta ja turvallisuus: SOP aineiston tallennukseen, varmuuskopiointiin, käyttöoikeuksien hallintaan ja anonymisointiin varmistaakseen laitoksen ja kansallisten tietosuoja-asetusten noudattamisen.

Haittatapahtumaraportointi: Vaikka tämä on retrospektiivinen havainnointitutkimus ilman interventiota, kaikki aineiston keruun aikana tunnistetut vakavat haittatapahtumat, jotka vaativat raportointia, noudattavat laitoksen ohjeita.

Muutosten hallinta: Kaikki muutokset protokollaan, aineiston keruumenettelyihin tai analyysisuunnitelmaan dokumentoidaan versiohallinnalla ja hyväksytään pääasiantuntijan toimesta.

Otoskokoarvio

Tämän tutkimuksen otoskoko määräytyy kelpoisten potilaiden saatavuuden perusteella, jotka on diagnosoitu 10 vuoden tutkimusjakson aikana (heinäkuu 2014 - kesäkuu 2024). Laitoksen tapausmäärään perustuen arvioidaan noin 500-600 potilaan kokonaismäärä.

Tilastoanalyysisuunnitelma

Kaikki tilastoanalyysit suoritetaan käyttäen R-ohjelmistoa (versio 4.1.0 tai uudempi) ja SPSS:ää (versio 24.0).

Kuvaileva analyysi: Perusominaisuudet tiivistetään käyttäen taajuuksia ja prosentteja kategorisille muuttujille, ja keskiarvoja (keskihajontoineen) tai mediaaneja (kvartiiliväleineen) jatkuville muuttujille, kuten sopivaa. Vertailut koulutus- ja validointikohorttien välillä suoritetaan käyttäen khiin neliö -testejä (tai Fisherin tarkkaa testiä) kategorisille muuttujille ja t-testejä (tai Mann-Whitney U -testejä) jatkuville muuttujille.

Muuttujien seulonta ja mallin kehittäminen:

Univariaatti Coxin suhteellisten riskien regressio suoritetaan koulutuskohortissa potentiaalisten ennustetekijöiden seulomiseksi. Muuttujia, joiden P < 0,10, harkitaan mukaanottamista monimuuttujamalliin välttääkseen mahdollisesti tärkeiden tekijöiden jättämisen pois.

Monimuuttuja Cox-regressio taaksepäin askelittaisella valinnalla (perustuen Akaiken informaatiokriteerioon, AIC) käytetään itsenäisten ennustetekijöiden tunnistamiseen. Riskisuhteita (HR) ja 95 % luottamusvälejä (CI) raportoidaan.

Nomogrammi rakennetaan perustuen lopulliseen monimuuttuja Cox-malliin, antaen pisteitä jokaiselle ennustetekijälle suhteessa sen regressiokertoimeen.

Mallin validointi:

Diskriminointi: Mallin suorituskykyä arvioidaan käyttäen konkordanssi-indeksiä (C-indeksi) ja ajasta riippuvaa vastaanottajan toimintakäyräanalyysiä (ROC) käyrän alla olevan alueen (AUC) kanssa 3 ja 5 vuoden kohdalla.

Kalibrointi: Kalibrointikäyriä luodaan vertailemaan ennustettuja vs. havaittuja selviytymistodennäköisyyksiä 3 ja 5 vuoden kohdalla, käyttäen 1000 bootstrap-uudelleenotosta optimismin arvioimiseksi.

Kliininen hyöty: Päätöskäyräanalyysi (DCA) suoritetaan arvioimaan nomogrammin käytön nettokliinistä hyötyä eri kynnystodennäköisyyksillä ohjaamaan tehostetun hoidon päätöksiä (esim. CDK4/6-estäjien suosittelu), verrattuna "hoito kaikille" tai "ei hoitoa kenellekään" -strategioihin.

Herkkyysanalyysit: Alaryhmäanalyysit voidaan suorittaa menopaussi-tilan tai solmutilan perusteella tutkiakseen mallin suorituskykyä kliinisesti merkityksellisissä alaryhmissä.

Kaikki tilastolliset testit ovat kaksisuuntaisia, ja P-arvo < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi, ellei toisin määrätä.

Tutkimuksen tila

Tutkimus on tällä hetkellä protokollavaiheessa, eikä aineiston keruuta ole vielä aloitettu. Laitoksen eettinen hyväksyntä on saatu. Aineiston poiminta ja analyysi odotetaan alkavan rekisteröinnin jälkeen.