Prédiction de la récidive dans le cancer du sein précoce HR+/HER2-

Description détaillée Contexte et justification

Le cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux/négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HR+/HER2-) représente environ 70 % de tous les cas de cancer du sein. Bien que les patients à un stade précoce aient généralement des résultats favorables après une chirurgie standard et une hormonothérapie adjuvante, les données de suivi à long terme révèlent un schéma de récidive distinct « bimodal » ou « à longue traîne », avec des risques persistants pendant des décennies. Des essais récents marquants (par exemple, NATALEE, MonarchE) ont établi que la combinaison d'inhibiteurs de CDK4/6 avec une hormonothérapie améliore significativement la survie sans maladie invasive (iDFS) dans les populations à haut risque. Cependant, les critères d'inclusion stricts de ces essais contrôlés randomisés peuvent ne pas saisir entièrement l'hétérogénéité des patients en situation réelle. Le recours à des valeurs seuils binaires (par exemple, le statut ganglionnaire seul) risque de mal classer les individus biologiquement à haut risque avec une faible charge anatomique, conduisant soit à un sous-traitement, soit à un surtraitement. Il existe un besoin clinique urgent d'un outil d'évaluation du risque multidimensionnel et individualisé pour guider les décisions de traitement intensifié.

Objectif

Développer et valider en interne un nomogramme intégrant des facteurs clinicopathologiques et liés au mode de vie pour prédire la survie sans maladie (DFS) chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce HR+/HER2-, et évaluer son utilité clinique à l'aide d'une analyse de courbe de décision (DCA).

Conception de l'étude

Il s'agit d'une étude de cohorte rétrospective monocentrique basée sur des données du monde réel. Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'éthique du Liaoning Cancer Hospital & Institute, et l'exigence de consentement éclairé a été levée en raison de la nature rétrospective de l'étude. Toutes les données seront anonymisées avant analyse pour protéger la confidentialité des patients.

Population de l'étude

Les patients atteints d'un cancer du sein précoce HR+/HER2- confirmé histologiquement et ayant reçu un traitement chirurgical au Liaoning Cancer Hospital & Institute entre juillet 2014 et juin 2024 seront inclus.

Collecte des données et variables

Les variables démographiques, clinicopathologiques et liées au traitement seront extraites du système de dossier médical électronique. Les variables à collecter incluent :

Caractéristiques démographiques : âge, statut ménopausique

Caractéristiques pathologiques : taille de la tumeur (stade T), statut ganglionnaire (stade N), grade histologique, indice de prolifération Ki-67, envahissement lymphovasculaire (LVI)

Données liées au traitement : procédure chirurgicale (chirurgie conservatrice vs. mastectomie), chimiothérapie (oui/non, schéma), type d'hormonothérapie (tamoxifène, inhibiteur de l'aromatase, etc.), radiothérapie (oui/non)

Facteurs liés au mode de vie : durée de l'allaitement (mois)

Données de suivi : événements de récidive (locorégionale, distante), deuxièmes cancers primaires, statut vital et date du dernier suivi

Le critère de jugement principal est la survie sans maladie (DFS), définie comme le temps entre la chirurgie et la première récidive (locorégionale ou distante), un deuxième cancer primaire, ou le décès quelle qu'en soit la cause.

Assurance qualité et validation des données

Un plan d'assurance qualité complet sera mis en œuvre pour garantir l'exactitude et l'exhaustivité des données :

Vérification des données : Toutes les données saisies dans le formulaire de rapport de cas électronique (eCRF) seront vérifiées indépendamment en double par deux assistants de recherche formés. Les écarts seront résolus par consensus ou en référant à un troisième examinateur.

Contrôles de plage et de cohérence : Les données seront validées par rapport à des règles prédéfinies (par exemple, cohérence des dates : date de diagnostic ≤ date de chirurgie ≤ date du dernier suivi ; plages de valeurs : Ki-67 0-100 %, âge >18 ans). Des vérifications logiques automatisées seront programmées dans le système de saisie de données pour signaler les valeurs aberrantes ou les incohérences.

Vérification des données sources : Un échantillon aléatoire de 10 % des dossiers des patients sera sélectionné pour une vérification des données sources par rapport aux dossiers médicaux originaux (papier ou électronique) afin d'évaluer l'exactitude et l'exhaustivité. Cela sera réalisé par un moniteur de données indépendant non impliqué dans l'extraction primaire des données.

Dictionnaire de données : Un dictionnaire de données complet sera développé, contenant des descriptions détaillées de chaque variable, incluant le nom de la variable, la définition, la source (par exemple, rapport d'anatomopathologie, compte-rendu opératoire), les directives de codage (par exemple, classification TNM 8e édition de l'AJCC), les valeurs autorisées et les plages normales le cas échéant. Ce dictionnaire sera maintenu et mis à jour tout au long de l'étude.

Procédures opératoires normalisées (SOP)

Les SOP suivantes régiront les opérations de l'étude :

Dépistage et inclusion des patients : SOP pour identifier les patients éligibles à partir des bases de données hospitalières et examiner les dossiers médicaux.

Extraction et saisie des données : SOP détaillant les procédures pour l'abstraction manuelle des données, le codage et la saisie dans la base de données sécurisée de l'étude.

Gestion et sécurité des données : SOP pour le stockage des données, la sauvegarde, le contrôle d'accès et l'anonymisation pour assurer la conformité avec les réglementations institutionnelles et nationales sur la confidentialité.

Déclaration des événements indésirables : Bien qu'il s'agisse d'une étude observationnelle rétrospective sans intervention, tout événement indésirable grave identifié pendant la collecte de données nécessitant une déclaration suivra les directives institutionnelles.

Gestion des modifications : Toute modification du protocole, des procédures de collecte de données ou du plan d'analyse sera documentée avec un contrôle de version et approuvée par l'investigateur principal.

Évaluation de la taille de l'échantillon

La taille de l'échantillon pour cette étude est déterminée par la disponibilité des patients éligibles diagnostiqués pendant la période d'étude de 10 ans (juillet 2014 - juin 2024). Sur la base du volume de cas institutionnel, un total estimé d'environ 500 à 600 patients est attendu.

Plan d'analyse statistique

Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du logiciel R (version 4.1.0 ou supérieure) et SPSS (version 24.0).

Analyse descriptive : Les caractéristiques de base seront résumées en utilisant des fréquences et des pourcentages pour les variables catégorielles, et des moyennes (avec écarts types) ou médianes (avec écarts interquartiles) pour les variables continues, selon le cas. Les comparaisons entre les cohortes d'entraînement et de validation seront effectuées à l'aide de tests du chi-deux (ou test exact de Fisher) pour les variables catégorielles et de tests t (ou tests U de Mann-Whitney) pour les variables continues.

Filtrage des variables et développement du modèle :

Une régression univariée de Cox à risques proportionnels sera réalisée dans la cohorte d'entraînement pour filtrer les prédicteurs potentiels. Les variables avec P < 0,10 seront considérées pour inclusion dans le modèle multivarié afin d'éviter d'exclure des facteurs potentiellement importants.

Une régression multivariée de Cox avec sélection pas à pas rétrograde (basée sur le critère d'information d'Akaike, AIC) sera utilisée pour identifier les facteurs pronostiques indépendants. Les rapports de risque (HR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC) seront rapportés.

Un nomogramme sera construit sur la base du modèle final de Cox multivarié, attribuant des points à chaque prédicteur proportionnellement à son coefficient de régression.

Validation du modèle :

Discrimination : La performance du modèle sera évaluée en utilisant l'indice de concordance (C-index) et l'analyse de courbe ROC dépendante du temps avec l'aire sous la courbe (AUC) à 3 et 5 ans.

Calibration : Des graphiques de calibration seront générés comparant les probabilités de survie prédites et observées à 3 et 5 ans, en utilisant 1000 rééchantillonnages bootstrap pour estimer l'optimisme.

Utilité clinique : Une analyse de courbe de décision (DCA) sera réalisée pour évaluer le bénéfice clinique net de l'utilisation du nomogramme sur une gamme de probabilités seuils pour guider les décisions de traitement intensifié (par exemple, recommander des inhibiteurs de CDK4/6), comparé aux stratégies « traiter tous » ou « ne traiter personne ».

Analyses de sensibilité : Des analyses de sous-groupes peuvent être réalisées sur la base du statut ménopausique ou du statut ganglionnaire pour explorer la performance du modèle dans des sous-groupes cliniquement pertinents.

Tous les tests statistiques seront bilatéraux, et une valeur P < 0,05 sera considérée comme statistiquement significative sauf indication contraire.

Statut de l'étude

L'étude est actuellement au stade du protocole et n'a pas encore commencé la collecte de données. L'approbation éthique institutionnelle a été obtenue. L'extraction et l'analyse des données devraient commencer après l'enregistrement.