Endotelins bidrag til vasomotorisk funktion i syge kranspulsårer

Der er mange stoffer, der påvirker kranspulsårens diameter, og en række af disse frigives faktisk af koronararteriernes foring (benævnt endotelet). I løbet af de sidste 15 år har vores laboratorium været medvirkende til at fastslå rollen som endotelfrigivne afslappende faktorer, som afslapper (åbner) kranspulsårerne. Vi fokuserer nu på faktorer, der trækker koronararterien sammen, især et stof kaldet endothelin-1 (ET-1). Det har vist sig, at dette kraftige sammensnøringsstof akkumuleres på koronararteriesteder, som kan producere ustabil angina (dvs. den skyldige læsion eller stenose). Derfor kan ET-1 producere lokaliseret indsnævring af en koronar stenose og derved yderligere indsnævre det resterende lumen og afskære blodgennemstrømningen til hjertemusklen og dermed føre til ustabil angina.

Hvis ET-1 er vigtig i udviklingen af ​​ustabil angina, bør medicin, der hæmmer virkningerne af ET-1, forbedre tilstanden. For at opnå en blokade af ET-1 skal inhibitorer af de to receptorer (ET-A og ET-B), der er ansvarlige for ET-1's virkning, administreres. Dyre- og menneskeforsøg har vist, at en blokade af ET-A-receptoren af ​​den nye antagonist, BQ-123, hæmmer det meste af det ET-1-inducerede constrictor-respons. BQ-123 er blevet sikkert administreret systemisk ved intravenøs infusion og lokalt i den menneskelige underarm, hvor det producerer udvidelse af underarmens arterier. Det er ikke tidligere blevet indgivet i humane kranspulsårer.

Samtykkede patienter, hvis rutinediagnostiske angiogram viser passende anatomi (dvs. normalt angiogram for kontrolgruppen eller en/to kars kranspulsåresygdom med en identificerbar synderstenose), vil have anbringelse af et koronararterieangiografisk kateter. Placering af dette kateter kræver ikke en ekstra punktering af en arterie (allerede udført i det rutinemæssige diagnostiske angiogram).

Det angiografiske kateter tillader visualisering af den indre diameter af kranspulsårerne ved indsprøjtning af en radiografisk kontrast til billedet, der optages på en film. Specialiserede billedbehandlingsmaskiner vil måle karrets diameter.

Gennem det angiografiske kateter anbringes et infusionskateter (ved hvilket lægemidlerne kan administreres) og en koronar Doppler-flowtråd i kranspulsåren. Sidstnævnte instrument er et veletableret værktøj til at måle koronar blodgennemstrømning.

Efter etablering af basislinjeværdier for hjertefrekvens, blodtryk, den indvendige diameter af den skyldige stenose og koronar blodgennemstrømning, vil følgende sekventielle intrakoronare infusioner blive foretaget:

1. Infusion af endotelinantagonisten, BQ-123, over en 60 minutters periode. Denne inhibitor kræver op til 60 minutter at udøve en fuld effekt;
2. Adenosin bolusinjektion, for at vurdere vasodilatationskapaciteten af ​​de små kranspulsårer; og
3. Nitroglycerin bolusinjektion, for at vurdere den maksimale vasodilatationskapacitet af de store kranspulsårer.

Ved 5, 15, 30, 45 og 60 minutters infusion af endotelinantagonist og umiddelbart efter bolusinjektionerne vil ovenstående parametre blive revurderet. Det forventes, at denne forskningsprotokol vil blive afsluttet inden for 90 minutter.

Efter forskningsprotokollen vil patienten gennemgå passende koronar intervention som dikteret af den kliniske situation. Hvis der kræves koronar aterektomi til kliniske indikationer, vil prøven, der er ekstraheret ved denne procedure, blive sendt til specifik analyse af endotelin-1 indhold. En sammenhæng mellem mængden af ​​endotelin ved den skyldige stenose og responsen på endotelinantagonisten kan derefter undersøges. Hos hjertetransplanterede modtagere endomyokardiale biopsier også rutinemæssigt til kliniske formål på tidspunktet for kateterisering. En af disse prøver vil blive brugt til ET-1 immunreaktivitetsanalyse. Der tages i alt 2 teskefulde blod og fryses til analyse.