Il contributo dell'endotelina alla funzione vasomotoria nelle arterie coronarie malate

Esistono molte sostanze che influenzano il diametro dell'arteria coronaria e alcune di queste vengono effettivamente rilasciate dal rivestimento delle arterie coronarie (denominato endotelio). Negli ultimi 15 anni, il nostro laboratorio è stato determinante nello stabilire il ruolo dei fattori rilassanti rilasciati dall'endotelio che rilassano (aprono) le arterie coronarie. Stiamo ora concentrando la nostra attenzione sui fattori che costringono l'arteria coronaria, in particolare una sostanza chiamata endotelina-1 (ET-1). È stato riscontrato che questa potente sostanza costrittrice si accumula nei siti delle arterie coronarie che possono produrre angina instabile (cioè la lesione o la stenosi responsabile). Quindi ET-1 può produrre costrizione localizzata di una stenosi coronarica restringendo così ulteriormente il lume rimanente e interrompendo il flusso sanguigno al muscolo cardiaco e portando così ad angina instabile.

Se l'ET-1 è importante nello sviluppo dell'angina instabile, allora i farmaci che inibiscono gli effetti dell'ET-1 dovrebbero migliorare la condizione. Per ottenere un blocco di ET-1, devono essere somministrati inibitori dei due recettori (ET-A e ET-B) responsabili dell'azione di ET-1. Studi su animali e umani hanno dimostrato che un blocco del recettore ET-A da parte del nuovo antagonista, BQ-123, inibisce la maggior parte della risposta costrittiva indotta da ET-1. BQ-123 è stato somministrato in modo sicuro per via sistemica mediante infusione endovenosa e localmente nell'avambraccio umano dove produce dilatazione delle arterie dell'avambraccio. Non è stato precedentemente somministrato nelle arterie coronarie umane.

Pazienti autorizzati il ​​cui angiogramma diagnostico di routine mostra un'anatomia adeguata (vale a dire, angiogramma normale per il gruppo di controllo o malattia coronarica di uno/due vasi con una stenosi colpevole identificabile) verrà posizionato un catetere angiografico coronarico. Il posizionamento di questo catetere non richiede un'ulteriore puntura di un'arteria (già eseguita nell'angiogramma diagnostico di routine).

Il catetere angiografico consente la visualizzazione del diametro interno delle arterie coronarie mediante l'iniezione di un contrasto radiografico con l'immagine registrata su pellicola cinematografica. Macchine di imaging specializzate misureranno il diametro della nave.

Attraverso il catetere angiografico, un catetere per infusione (con il quale possono essere somministrati i farmaci) e un filo di flusso Doppler coronarico vengono posizionati nell'arteria coronaria. Quest'ultimo strumento è uno strumento consolidato per misurare il flusso sanguigno coronarico.

Dopo aver stabilito i valori di riferimento per la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, il diametro interno della stenosi colpevole e il flusso sanguigno coronarico, verranno effettuate le seguenti infusioni intracoronariche sequenziali:

1. Infusione dell'antagonista dell'endotelina, BQ-123, per un periodo di 60 minuti. Questo inibitore richiede fino a 60 minuti per esercitare un effetto completo;
2. Iniezione in bolo di adenosina, per valutare la capacità di vasodilatazione delle piccole arterie coronarie; E
3. Iniezione in bolo di nitroglicerina, per valutare la massima capacità di vasodilatazione delle grandi arterie coronarie.

A 5, 15, 30, 45 e 60 minuti di infusione dell'antagonista dell'endotelina e immediatamente dopo le iniezioni in bolo, i parametri di cui sopra saranno rivalutati. Si prevede che questo protocollo di ricerca sarà completato entro 90 minuti.

Seguendo il protocollo di ricerca, il paziente verrà sottoposto ad un adeguato intervento coronarico come dettato dalla situazione clinica. Se l'aterectomia coronarica è richiesta per indicazioni cliniche, il campione estratto con questa procedura verrà inviato per l'analisi specifica del contenuto di endotelina-1. È quindi possibile esaminare una correlazione tra la quantità di endotelina nella stenosi colpevole e la risposta all'antagonista dell'endotelina. Nei riceventi di trapianto cardiaco, anche le biopsie endomiocardiche vengono ottenute di routine per scopi clinici al momento del cateterismo. Uno di questi campioni verrà utilizzato per l'analisi dell'immunoreattività ET-1. Verranno prelevati e congelati un totale di 2 cucchiaini di sangue per l'analisi.